智慧財產及商業法院民事判決
112年度民專訴字第33號
原 告 Bayer HealthCare LLC（拜耳保健有限責任公司）
法定代理人 Aseem Mehta
訴訟代理人 陳和貴律師
楊益昇律師
陳柔潔專利師
被 告 台灣山德士藥業股份有限公司
（即台灣諾華股份有限公司之訴訟承當人）
法定代理人 許勝維
訴訟代理人 翁雅欣律師
蘇怡佳律師
陳豫宛
上列當事人間請求防止侵害專利權行為事件，本院於民國113年1
0月14日言詞辯論終結，判決如下：
主 文
原告之訴及假執行之聲請均駁回。
訴訟費用由原告負擔。
事實及理由
甲、程序方面：
一、依現行智慧財產案件審理法（民國112年1月12日修正、同年 8月30日施行）第75條第1項前段規定：本法112年1月12日修 正之條文施行前，已繫屬於法院之智慧財產民事事件，適用 本法修正施行前之規定。本件係智慧財產案件審理法修正施 行前繫屬於本院，應適用修正前之規定，合先敘明。二、按民事訴訟法第254條第1項、第2項前段規定，訴訟繫屬中 為訴訟標的之法律關係，雖移轉於第三人，於訴訟無影響。 前項情形，第三人經兩造同意，得聲請代移轉之當事人承當 訴訟。本件訴訟繫屬中，被告台灣諾華股份有限公司（下稱 台灣諾華公司）、台灣山德士藥業股份有限公司（下稱台灣 山德士公司）具狀陳報，該二公司分別所屬之諾華(Novarti
s)集團與山德士(Sandoz）集團已完成全球拆分事宜，台灣 諾華公司已於113年3月13日移轉「索拿癌膜衣錠200毫克(So rafenib Film-coated Tablets 200mg)」(下稱系爭藥品)藥 品許可證，變更登記予台灣山德士公司，並於113年4月25日 終止授權台灣諾華公司輸入系爭藥品（見本院卷二第263-26 5頁、第309-313頁），故依法聲請由台灣山德士公司承當本 件訴訟，原告亦表示同意（見本院卷二第321頁），經核並 無不合，應予准許。
三、按訴狀送達後，原告不得將原訴變更或追加他訴，但被告同 意者，擴張或減縮應受判決事項之聲明，或不甚礙被告之防 禦及訴訟之終結者，不在此限，民事訴訟法第255條第1項第 1、3、7款定有明文。本件原告起訴時，訴之聲明第一項原 為：「被告不得直接或間接、自行或委請他人製造、為販賣 之要約、販賣、使用或進口『Sorafenib Film-coated Table ts 200mg』之藥品其他侵害原告所有之中華民國第I382016號 及第I324928號發明專利之產品」（見本院卷一第13頁）。 嗣以113年10月14日民事訴之聲明變更暨準備四狀變更聲明 為：「被告不得直接或間接、自行或委請他人製造、為販賣 之要約、販賣、使用或進口『索拿癌膜衣錠200毫克』（英文 品名：Sorafenib Sandoz Film-coated Tablets 200mg）藥 品」（見限閱卷第5頁），核屬減縮訴之聲明，且無礙被告 之防禦及訴訟之終結，並經被告於113年10月14日言詞辯論 期日表示同意（見本院卷四第7頁），依上開規定，應予准 許。又原告起訴時主張，系爭藥品侵害其所有中華民國發明 第I382016號專利「甲苯磺酸鹽之熱力學穩定形式」（下稱 系爭專利1）請求項1至15，第I324928號專利「用於治療癌 症之醫藥組成物」（下稱系爭專利2）請求項1至11，嗣於上 開書狀表明僅主張侵害系爭專利1請求項1、7、9及系爭專利 2請求項1、11，屬攻擊防禦方法之減縮而非訴之變更，本院 僅就減縮後之請求項予以審究，先予敘明。
乙、實體方面：
壹、原告主張略以：
原告為系爭專利1、2之專利權人，第三人台灣拜耳股份有限 公司（下稱台灣拜耳公司）業於登載專利資訊期限內，依法 就其進口販售且取得許可證之衛署藥輸字第024727號「蕾莎 瓦膜衣錠200毫克Nexavar film-coated tablets 200mg」藥 品（屬藥事法所定義之新藥，下稱專利藥品）登載系爭專利 相關專利資訊。台灣諾華公向衛生福利部食品藥物管理署（ 下稱食藥署）申請學名藥查驗登記之系爭藥品（嗣變更申請 人為台灣山德士公司），並依藥事法第48條之12通知原告代
理人及訴外人台灣拜耳公司，同時依藥事法第48條之9第4款 聲明，專利藥品所對應之專利即系爭專利應予撤銷。查系爭 藥品已落入系爭專利1請求項1、7、9，侵害系爭專利2請求 項1、11之專利權範圍，構成侵權。又原告可預見被告於取 得許可證後得製造、為販賣之要約、販售，使用或進口系爭 藥品，有侵權之虞，爰依專利法第96條第1項規定，請求被 告排除侵害。並聲明：㈠被告不得直接或間接、自行或委請 他人製造、為販賣之要約、販賣、使用或進口「索拿癌膜衣 錠200毫克」（英文品名：Sorafenib Sandoz Film-coated Tablets 200mg）藥品。㈡願以現金或同額之可轉讓定期存單 供擔保，請准宣告假執行。
貳、被告答辯略以：
一、被告申請藥品之查驗登記，應屬依藥事法規定從事藥物查驗 登記許可之相關必要行為，故依照專利法第60條規定，不受 專利權效力所及。原告並未主張或舉證被告有任何製造、為 販賣之要約、販賣、使用或為上述目的而進口系爭藥品之行 為，且申請藥品之查驗登記，也不該當於上開行為，被告請 求被告「不得直接或間接、自行或委請他人製造、為販賣之 要約、販賣、使用或進口」系爭藥品，顯然欠缺權利保護之 必要，依其所訴之事實，在法律上顯無理由。
二、新藥登載專利之專利權人依專利法第60條之1規定，起訴請 求除去或防止侵害，應限於藥事法第48條之13第1項所定期 間，原告提起本件訴訟，已逾接獲通知之次日起45日之期間 ，原告並無提起本件訴訟之權。
三、系爭專利1請求項1、7、9、及系爭專利2請求項1、11不具進 步性，有無效事由，原告不得對被告主張權利，且系爭藥品 並未落入系爭專利1請求項1、7、9及系爭專利2請求項1、11 之申請專利範圍，未侵害系爭專利1、2，原告之訴並無理由 。並聲明：原告之訴駁回。如受不利判決，願供擔保請准宣 告免為假執行。
參、兩造不爭執事實及主要爭點：
一、兩造不爭執事實：
㈠原告為系爭專利1、2之專利權人，專利權期間分別為102年1 月11日起至114年9月27日止、99年5月21日起至115年3月5日 止。
㈡被告以專利藥品為對照新藥，向食藥署就系爭藥品申請學名藥 查驗登記，且於112年2月4日發文通知原告代理人劉君怡、台 灣拜耳公司系爭藥品未侵害系爭專利1、2，且系爭專利1、2 有得撤銷事由（原證5）。
二、主要爭點：
㈠系爭專利1、2是否有得撤銷事由？
⒈乙證1、2之組合、乙證1、3之組合、乙證1、11之組合、乙 證1、12之組合或乙證1、11、13之組合是否足以證明系爭 專利1請求項1不具進步性？
⒉乙證1、3，乙證1、11，乙證1、12之組合是否足以證明系 爭專利1請求項7、9不具進步性？
⒊乙證1、9，乙證1、9、14，乙證1、9、15，乙證1、9、16 之組合是否足以證明系爭專利2請求項1不具進步性？ ⒋乙證1、9，乙證1、8、9之組合是否足以證明系爭專利2請 求項11不具進步性？
㈡系爭藥品是否落入系爭專利1請求項1、7、9及系爭專利2請求 項1、11之申請專利範圍？
㈢原告依專利法第96條第1項規定，請求被告防止侵害，有無理 由？
肆、本院之判斷：
一、被告雖主張，原告提起本件訴訟已逾藥事法第48條之13第1 項所定自接獲通知之次日起四十五日內提起之期間，不得依 據專利法第60條之1規定提起本訴云云。惟按，專利法第60 條之1第1項規定：「藥品許可證申請人就新藥藥品許可證所 有人已核准新藥所登載之專利權，依藥事法第48條之9第4款 規定為聲明者，專利權人於接獲通知後，得依第96條第1項 規定，請求除去或防止侵害」。藥事法第48條之9第4款規定 ：「學名藥藥品許可證申請人，應於申請藥品許可證時，就 新藥藥品許可證所有人已核准新藥所登載之專利權，向中央 衛生主管機關為下列各款情事之一之聲明：四、該新藥對應 之專利權應撤銷，或申請藥品許可證之學名藥未侵害該新藥 對應之專利權」。同法第48條之12規定：「學名藥藥品許可 證申請案涉及第48條之9第4款之聲明者，申請人應自中央衛 生主管機關就藥品許可證申請資料齊備通知送達之次日起二 十日內，以書面通知新藥藥品許可證所有人及中央衛生主管 機關；新藥藥品許可證所有人與所登載之專利權人、專屬被 授權人不同者，應一併通知之」。同法第48條之13第1項、 第2項規定：「專利權人或專屬被授權人接獲前條第一項通 知後，擬就其已登載之專利權提起侵權訴訟者，應自接獲通 知之次日起45日內提起之，並通知中央衛生主管機關。中央 衛生主管機關應自新藥藥品許可證所有人接獲前條第一項通 知之次日起12個月內，暫停核發藥品許可證。但有下列情事 之一，經審查符合本法規定者，得核發藥品許可證：一、專 利權人或專屬被授權人接獲前條第一項通知後，未於45日內 提起侵權訴訟。…」。依上開專利法第60條之1第1項條規定
，學名藥藥品許可證申請人依藥事法第48條之9第4款規定為 聲明，並通知專利權人，專利權人於接獲通知後，即得依專 利法第96條第1項規定請求除去或防止侵害，並未限定須於 接獲通知之日起45日起訴始為合法。惟專利權人如於接獲通 知之次日起45日內提起排除或防止侵害訴訟者，依藥事法第 48條之13第2項規定，食藥署應暫停核發藥品許可證12個月 ，換言之，藥事法第48條之13第1項所定提起訴訟之45日期 間僅與食藥署是否暫停核發學名藥藥品許可證有關，並非原 告提起排除或防止侵害訴訟之合法要件，原告不論是否在接 獲學名藥申請人通知之次日起45日內提起本訴，均屬合法， 被告之主張，不足採信。
二、系爭專利之技術分析：
㈠系爭專利1技術内容：
⒈本發明係提供一種呈多晶型I之式(I)化合物。本發明呈穩 定多晶型I之式(I)化合物的用途確保可預防另一多晶型之 非所需轉換及式(I)化合物性質，例如溶解度或生物可利 用性之相關變化。此增加含式(I)化合物製劑之安全性及 品質並降低病患的危險性。相較於多晶型II、多晶型III 、乙醇及甲醇劑合物，式(I)化合物之多晶型I具有清晰可 辨之X-射線繞射圖、IR光譜圖、FIR光譜圖及拉曼光譜圖( 圖2-6)。呈多晶型I之式(I)化合物係在223-231℃下熔化分 解並因此可與多晶型II(轉換點194℃)及多晶型III（熔點1 87-190℃)明確區分。不像這些無溶劑形式，式(I)化合物 之乙醇溶劑合物及式(I)化合物之甲醇溶劑合物在熱重量 分析(TGA)中分別損失6.7%與4.8%之質量(圖1)。本發明呈 多晶型I之式(I)化合物係以高純度用於醫藥調配物中。因 穩定性之故，醫藥組合物包含主要呈多晶型I之式(I)化合 物及少量比例之另一形式，例如式(l)化合物之另一多晶 型或其溶劑合物。相較於該組合物中式(I)化合物之總存 在量，該醫藥組合物最好包含超過90重量%，較佳係超過9 5重量%呈多晶型I之式(I)化合物。(參系爭專利1說明書第 7-8頁發明内容)
⒉系爭專利1主要圖式如附圖所示。
⒊系爭專利1申請專利範圍分析：
系爭專利1申請專利範圍共計15項，其中請求項1、4、6、 7、9、14為獨立項，其餘均為附屬項。原告主張受侵害之 請求項為請求項1、7、9，其内容如下：
請求項1：
一種呈多晶型I之式(I)化合物，
其於X-射線繞射中顯示一最高峰之2Theta角為4.4,13.2 ,14.8,16.7,17.9,20.1,20.5,20.8,21.5及22.9。 請求項7：
一種如申請專利範圍第1項之呈多晶型I之式(I)化合物 在製備用於治療疾病之醫藥組成物方面之用途，其中該 等疾病之特徵為不正常血管生成或通透性增加程序、骨 髓疾病、癌或致癌細胞生長。
請求項9：
一種醫藥組成物，其主要包含相對於該組成物中式(I) 化合物總存在量之超過90重量%的申請專利範圍第1項之 呈多晶型I之式(I)化合物，及一或多種惰性、無毒、醫 藥上適合的賦形劑。
㈡系爭專利2技術内容：
⒈本發明係關於包括高濃度式(I)化合物及至少一種製藥上可 接受之賦形劑的醫藥組成物，該組成物於治療過度增生性 疾病，例如，癌症的用途，其可用作為單一試劑或與其他 抗癌治療法組合，及關於製備該組成物的方法。 ⒉系爭專利2申請專利範圍分析：
系爭專利2申請專利範圍共計11項，其中請求項1、11為獨 立項，其餘均為附屬項。原告主張受侵害之請求項為請求 項1、11，其内容如下：
請求項1：
一種用於治療哺乳類過度增生性病包括癌症之醫藥組成 物，其係一包含作為活性試劑之以該組成物之重量計為 至少55%部分之4﹛4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]- 苯氧基｝吡啶-2-羧酸甲醯胺之對甲苯磺酸鹽及至少一種 選自於填充物、崩散劑、黏合劑、潤滑劑及表面活性劑 所組成群組之醫藥上可接受的賦形劑之錠劑。
請求項11：
一種使用如申請專利範圍第1至10項中任一項之醫藥組 成物於製造供治療哺乳類之過度增生性疾病，包括癌症 之藥物的用途。
三、專利有效性之判斷及證據：
㈠系爭專利1於94年9月28日提出申請，優先權日為93年9月29日 ，經經濟部智慧財產局（下稱智慧局）於101年9月20日審定 ，並於102年1月11日公告，故其是否有應撤銷之原因，應以 系爭專利1核准審定時所適用之99年8月25日修正公布、99年 9月12日施行之專利法(下稱99年專利法)為斷。 ㈡系爭專利2於95年3月6日提出申請，優先權日為94年3月7日， 經智慧局於99年2月6日審定，並於99年5月21日公告，故其
是否有應撤銷之原因，應以系爭專利2核准審定時所適用之9 2年2月6日修正公布、93年7月1日施行之專利法(下稱93年專 利法)為斷。
㈢按99年專利法第22條第4項規定：「發明雖無第一項所列情事 ，但為其所屬技術領域中具有通常知識者依申請前之先前技 術所能輕易完成時，仍不得依本法申請取得發明專利。」93 年專利法第22條第4項規定亦同，故系爭專利1、2之發明是 否具有進步性，應以該發明所屬技術領域中具有通常知識者 依申請前之先前技術能否輕易完成該發明為斷。 ㈣依系爭專利1、2核准時適用之93年版專利審查基準第二篇第 三章專利要件3.2「進步性」之概念揭露「雖然申請專利之 發明與先前技術有差異，但該發明之整體係該發明所屬技術 領域中具有通常知識者依申請前之先前技術所能輕易完成時 ，稱該發明不具進步性」，又3.2.3「輕易完成與顯而易知 」揭露「該發明所屬技術領域中具有通常知識者依據一份或 多份引證文件中揭露之先前技術，並參酌申請時的通常知識 ，而能將該先前技術以轉用、置換、改變或組合等方式完成 申請專利之發明者，該發明之整體即屬顯而易知，應認定為 能輕易完成之發明。顯而易知，指該發明所屬技術領域中具 有通常知識者以先前技術為基礎，經邏輯分析、推理或試驗 即能預期申請專利之發明者。顯而易知與能輕易完成為同一 概念」，是以，判斷被告主張之證據或其證據組合是否足以 證明系爭專利1不具進步性，應考量該發明所屬技術領域中 具有通常知識者以該證據或證據組合為基礎，參酌申請時的 通常知識，經邏輯分析、推理或試驗是否即能預期或輕易完 成申請專利之發明者。又依93年版專利審查基準3.4.2.1發 明具有「無法預期的功效包含產生新的性質或在數量上的顯 著變化。若申請專利之發明對照先前技術具有無法預期的功 效，而其係請求項界定該發明之技術特徵所導致時，該無法 預期的功效得佐證該發明並非能輕易完成」，因此，判斷系 爭專利對照先前技術是否具有無法預期的功效時，應先確認 該功效確實為請求項界定該發明之技術特徵所導致，始得將 該功效納入是否為無法預期功效的考量。
㈤系爭專利之有效性證據如下：
⒈乙證1係2003年8月21日公開之WO03/068228A1「Arylureasw ith angiogenesis inhibitory activity」專利案，其公 開日早於系爭專利1、系爭專利2之優先權日，可為前述系 爭專利之先前技術。乙證1揭露關於芳基脲化合物用於治 療血管內皮生長因子（VEGF）訊號傳遞所介導之疾病，例 如治療腫瘤之用途（參該證據摘要）。
⒉乙證2為1995年7月Byrn等人發表之「Pharmaceutical Soli ds:A Strategic Approach to Regulatory Consideratio n」文獻，其內容係多個世界級大藥廠參與貢獻而發表之 文獻，該等大藥廠尚包括默克公司、輝瑞公司、葛蘭素史 克爾公司等，該文獻之公開日早於系爭專利1之優先權日 ，可為系爭專利1之先前技術。乙證2揭露關於控制藥物活 性物質晶型之重要性，且揭露控制藥物活性物質晶型係藥 物查驗登記申請者之責任，假如生物可利用性受到影響， 則需驗證該控制晶型方法是否適當（參該證據第945頁左 欄第5-10行揭露）。
⒊乙證3係1969年8月Haleblian及McCrone發表之「Pharmaceu tical Applications of Polymorphism」文獻，其公開日 早於系爭專利1之優先權日，可為系爭專利1之先前技術。 乙證3揭露物理性穩定劑型之製備（水性載劑）：由於使 用藥物的錯誤晶型，就可能發生從亞穩態晶型的相變。這 會產生例如晶體生長、結塊；許多情況下，同一化合物的 多種不同晶型相態會具有不同的化學穩定性…在考量化學 穩定性的情況下，顯然需仔細控制化學製程，以確保所需 的多晶型物（參該證據第912頁左欄倒數第1-17行；第913 頁右欄倒數第2、3段）。
⒋乙證8係1989年Lieberman等人所著之「Pharmacutical Dos age Forms:Tablets,Volume1,Second edition」書籍，其 公開日早於系爭專利2之優先權日，可為系爭專利2之先前 技術。乙證8係關於藥物錠劑劑型之教科書，其第23頁第2 段記載「當（藥物）溶離速率低時，可尋求增強其之手段 。藥物缺乏溶解較佳之物理或化學型態時，降低粒徑係被 普遍採用的例行手段」（參該證據第23頁）。 ⒌乙證9係2002年Ritschel等人所著之「Die Tablette」書籍 ，其公開日早於系爭專利2之優先權日，可為系爭專利2之 先前技術。乙證9第65頁表2/1建議活性試劑的各種劑量對 應所需錠劑之總重錠劑尺寸，特別如：當活性試劑的劑量 為150至250 mg，需要錠劑總重量為180-280 mg，錠劑直 徑為9 mm，經換算活性劑量得重量比約為（150/180×100= 83.3%，250/280×100=89.3%）83.3％至89.3％（參該證據第 65頁）。
⒍乙證11係1989年Bavin發表之「Polymorphism in Process Development」文獻，其公開日早於系爭專利1之優先權日 ，可為系爭專利1之先前技術。乙證11第527頁左欄第3段 第6-10行揭露「多晶型物具有不同的晶格能量、熔點、熔 化熱、溶解度及溶離率。在密度、硬度方面也可預期存有
差異。這對製藥業有明顯影響…」，又乙證11第528頁右欄 完整段落第1-6行揭露「需要鑑別出熱力學穩定之多晶型 物，如果化合物具有互變轉換異構型，則會有兩個或更多 的穩定多晶型和轉變溫度。其可被簡單的技術鑑別出來， 例如，在不同溫度下攪拌或震盪過量的固體」（參該證據 第527-528頁）。
⒎乙證12係1997年Grunenberg發表之「Polymorphie und The rmische Analyse pharmazeutischer Wirkstoffe」文獻 ，其公開日早於系爭專利1之優先權日，可為系爭專利1之 先前技術。乙證12揭露「多晶型化合物的變體可以展現出 多種不同化學物理性質，表1統整一些重要分類標準。特 別值得注意得是變體相異的溶解度，因而影響藥物的生物 利用度。其他特質則影響配方生產，其特質包含晶體習性 （流動性）、晶體硬度和密度（研磨）、熔點（栓劑熔融 性質）、溶解度（靜脈溶解）、熱力學穩定（晶體成長和 懸浮配方分解），因此必須臨床前階段確認多晶體成分的 物理化學性質。為了減少生物可利用度與製藥間之差異， 則需定義出具有利性質的變體，此類變體通常為在室溫下 熱力學穩定性的成分。」（參該證據第224至225頁之第2. 2節）。
⒏乙證13係1981年倪維驊譯「藥物多晶型-熱力學理論與應用 」文獻，其公開日早於系爭專利1之優先權日，可為系爭 專利1之先前技術。乙證13揭露不同晶型相對穩定性經驗 判別規則，其中列出一些判別規則，例如轉型熱規則、熔 化熱規則、密度規則和紅外線吸收規則（參該證據第30頁 ）。
⒐乙證14係2002年Hotte等人發表之「BAY 43-9006:Early Cl inical Data in Patients With Advanced Solid Malign ancies」文獻，其公開日早於系爭專利2之優先權日，可 為系爭專利2之先前技術。乙證14揭露「本文介紹BAY 43- 9006應用在罹患晚期難治性實體瘤患者中的早期臨床數， 迄今已有超過60位患者接受過第一階段臨床試驗4項治療 ，採用連續投藥方式，劑量範圍在每周50毫克一次到每天 200毫克兩次。」（參該證據摘要）。
⒑乙證15係未敘明之作者於2002年發表之「BAY-43-9006」文 獻，其公開日早於系爭專利2之優先權日，可為系爭專利2 之先前技術。乙證15第1144頁右欄【Clinical Studies】 段落第1-9行揭露針對罹患難治實質固態瘤（大腸直腸癌 、乳癌、腎癌、頭頸部癌、黑色素瘤等）患者進行一期臨 床試驗之劑量遞增研究，以判定口服Bay 43-9006（第1、
5、10、15和20天或第1、3、5、7、9、11、13、15、17、 19和21天每天50毫克一次，或為期三週每天投藥2次100、 200、300、4000、600、800毫克後，再休息一週）的最大 耐受量（MTD）、劑量限制毒性和藥物動力學（參該證據 第1144頁）。
⒒乙證16係2004年9月15日Ahmad等人發表之「Kinase Inhibi tion With BAY 43-9006 in Renal Cell Carcinoma」文 獻，其公開日早於系爭專利2之優先權日，可為系爭專利2 之先前技術。乙證16摘要第1-9行揭露「Bay 43-9006是一 種口服抑制劑，適用於CRAF、野生型BRAF、突變型V599E BRAF、血管內皮生長因子受體（VEGFR2、VEGFR3、mVEGFR 2）、FLT-3、血小板衍生生長因子受體、p38蛋白和其他 激酶中的c-kit基因。依照第一期臨床研究建議，採用每 天口服400毫克兩次Bay 43-9006當作第二期臨床研究之劑 量。一採用每天口服兩次400毫克Bay 43-9006研究中，罹 患腎細胞癌患者在第二期臨床試驗的結果特別令人感興趣 （參該證據摘要）。
四、系爭專利1請求項1、7、9是否具進步性？ ㈠乙證1、2之組合、乙證1、3之組合、乙證1、11之組合、乙證 1、12之組合或乙證1、11、13之組合足以證明系爭專利1請 求項1不具進步性：
⒈乙證1係關於將芳基脲化合物（包含系爭專利1請求項1之式 （I）化合物）用於治療血管內皮生長因子（VEGF）訊號 傳遞所介導之疾病之專利申請案公開文獻，該證據說明書 第26頁第4-20行敘明其化合物可用以製作口服藥劑，具體 而言可為包含以該化合物作為活性成分及其他添加劑的錠 劑，該化合物可製成固體速釋劑型，故乙證1所欲解決問 題除了治療VEGF相關疾病之外，亦包含如何製備適合口服 藥劑之該化合物活性成分的固體形式，乙證2係關於藥物 固體特性之界定，乙證3關於多晶型之藥物應用，乙證11 係關於探討藥物產程開發的多晶型影響，乙證12係關於多 晶型及熱力學分析，乙證13係關於藥物多晶型-熱力學理 論與應用，由於前述證據均屬於醫藥技術領域之技術文獻 ，且均涉及如何製備適合製藥之有效固體形式的實質相同 之所欲解決問題，且其功能或作用均為達成穩定之固體藥 品，是以，熟習該項技術者為提升乙證1所揭示化合物之 應用性，當會有動機組合乙證1及乙證2，或乙證1及乙證3 ，或乙證1及乙證11，或乙證1及乙證12，或乙證1、乙證1 1及乙證13之技術內容，以將其製成固體形式之錠劑。 ⒉乙證1及乙證2之組合足以證明系爭專利1請求項1不具進步
性：
⑴乙證1揭露關於芳基脲化合物用於治療血管內皮生長因子 （VEGF）訊號傳遞所介導之疾病，例如治療腫瘤之用途 （參乙證1摘要、說明書第17頁第11行等），乙證1請求 項22並揭露一種治療方法，該方法包含使用「N-(4-氯- 3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲醯基)-4- 吡啶氧基)苯基）甲苯磺酸脲酯」化合物治療該疾病(該 化合物即為系爭專利1請求項1所界定之式(I)化合物)， 乙證1揭露內容與系爭專利1請求項1之差異在於，乙證1 並未揭露該多晶型I之式(I)化合物X-射線繞射中顯示特 定之最高峰2theta角度值。
⑵查系爭專利1之發明主要在於提供熱力學穩定之多晶型I 之式（I）化合物，以避免藥劑製造時產生非所需晶型 之轉換而導致影響溶解度或生物可利用性(說明書第7頁 第1、2段)，又查乙證2第945頁左欄第5至10行揭露「關 於控制藥物活性物質晶型之重要性，且揭露控制藥物活 性物質晶型係藥物查驗登記申請者之責任，假如生物可 利用性受到影響，則需驗證該控制晶型方法是否適當」 ，該證據第948頁右欄第1段第3至5行揭露「選出最穩定 晶型，可確保其不會轉化為其他晶型」，此外，乙證2 圖1並揭露活性成分研究決策圖說明監測與控制藥物活 性成分之多晶型的程序，首先可以利用不同再結晶方式 （使用不同溶劑、溫度、濃度及pH值）測試該活性成分 是否具有多晶型物，若有，經由上開再結晶方式可製備 眾多不同之多晶型物，其次測試其特性（如：物理與化 學穩定性、溶解度等）是否適合製備成藥物組合物；由 於乙證2具體揭示了關於控制藥物活性物質晶型之重要 性，且揭露控制藥物活性物質晶型係藥物查驗登記申請 者之責任等技術內容，且熟習該項技術者已知藥物活性 成分之多晶型現象係普遍存在的，故於參酌乙證2後當 會考量同一藥物活性成分之不同多晶型之不同物理化學 性質，可能導致穩定性、溶解度等特性差異，進而可能 影響原料藥與製劑之生產過程及藥物活性成分之生物可 利用性、生體相等性等因素，並能經再結晶試驗等方式 嘗試評估適當藥物活性成分多晶型特性，以利進行後續 吸收、分布、代謝及排泄評估與藥物製造生產，蓋因一 旦未重視藥物活性成分之多晶型現象課題，極可能嚴重 影響後端藥物之品質、安全性、有效性及可製造性；是 以，熟習該項技術者為提升乙證1之化合物的應用性(如 製成藥劑、申請查驗登記等)，將會有合理動機將乙證2
揭露監測與控制藥物活性成分多晶型之相關技術內容運 用於乙證1所揭露之化合物，經一般例行性試驗（如再 結晶試驗等）而可輕易完成式（I）化合物之具有熱力 學穩定之多晶型I，並會使用常規的X射線粉末繞射進行 晶型檢驗而測得該多晶型I式（I）化合物之特徵角度數 值，故乙證1及乙證2之組合足以證明系爭專利1請求項1 不具進步性。
⒊乙證1及乙證3之組合足以證明系爭專利1請求項1不具進步 性：
⑴如前所述，乙證1揭露內容與系爭專利1請求項1之差異在 於，乙證1並未揭露該多晶型I之式(I)化合物X-射線繞 射中顯示特定之最高峰2theta角度值。
⑵另查乙證3第912頁左欄倒數第1至17行揭露關於「物理性 穩定劑型之製備（水性載劑），由於使用藥物的錯誤晶 型，就可能發生從亞穩態晶型的相變，這會產生例如晶 體生長、結塊」，該證據第913頁右欄倒數第2、3段(多 晶型與化學穩定性段落）揭露「許多情況下，同一化合 物的多種不同晶型相態會具有不同的化學穩定性，在考 量化學穩定性的情況下，顯然需仔細控制化學製程，以 確保所需的多晶型物」，乙證3第929頁左欄倒數第2段 結論並揭露「每個有機藥物可以存在不同的多晶型，並 且選擇合適的多晶型將決定藥物製劑是否化學或物理穩 定的，或者粉末是否能夠很好地壓片或無法壓片，或者 獲得藥物血液水準是否產生所需藥理反應的藥物治療水 準。因此，正如他們做熔點或其他物理特性研究，作為 處方前研究的部分，製藥公司是時候應該鑑別和研究每 個潛在新藥不同多晶型的穩定性。」由於熟習該項技術 者已知藥物活性成分之多晶型現象係普遍存在的，且不 同多晶型之物理化學性質差異可能產生影響原料藥、製 劑程序及藥物活性成分之生物可利用性、生體相等性等 之情事，故熟習該項技術者為提升乙證1之化合物的應 用性(如製成藥劑等)，將會有合理動機將乙證3揭露相 關技術內容運用於乙證1所揭露之化合物，經一般例行 性試驗（如再結晶試驗等）而可輕易完成式（I）化合 物之具有熱力學穩定之多晶型I，並會使用常規的X射線 粉末繞射進行晶型檢驗而測得該多晶型I式（I）化合物 之特徵角度數值，故乙證1及乙證3之組合足以證明系爭 專利1請求項1不具進步性。
⒋乙證1及乙證11之組合足以證明系爭專利1請求項1不具進步 性：
⑴如前所述，乙證1揭露內容與系爭專利1請求項1之差異在 於，乙證1並未揭露該多晶型I之式(I)化合物X-射線繞 射中顯示特定之最高峰2theta角度值。
⑵查乙證11第527頁左欄第3段第6至10行揭露「多晶型物具 有不同的晶格能量、熔點、熔化熱、溶解度及溶離率。 在密度、硬度方面也可預期存有差異。這對製藥業有明 顯影響…」等語，又該證據第528頁右欄第2段第1至6行 揭露「需要鑑別出熱力學穩定之多晶型物，如果化合物 具有互變轉換異構型，則會有兩個或更多的穩定多晶型 和轉變溫度。其可被簡單的技術鑑別出來，例如，在不 同溫度下攪拌或震盪過量的固體」等語；由於熟習該項 技術者已知藥物活性成分之多晶型現象係普遍存在的， 且不同多晶型之物理化學性質差異可能產生影響原料藥 、製劑程序及藥物活性成分之生物可利用性、生體相等 性等之情事，故熟習該項技術者為提升乙證1之化合物 的應用性(如製成藥劑等)，將會有合理動機將乙證11揭 露相關技術內容運用於乙證1所揭露之化合物，經一般 例行性試驗（如再結晶試驗等）而可輕易完成式（I） 化合物之具有熱力學穩定之多晶型I，並會使用常規的X 射線粉末繞射進行晶型檢驗而測得該多晶型I式（I）化
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