侵害專利權有關財產權爭議等
智慧財產法院(民事),民專上字,103年度,19號
IPCV,103,民專上,19,20161103,2

智慧財產法院民事判決
103年度民專上字第19號
上　訴　人　Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland(百時美
　　　　　　　　　　施貴寶愛爾蘭控股公司)
法定代理人　Max Ruegg
訴訟代理人　劉君怡
黃章典 律師
　 簡秀如 律師
複代理人　　曾鈺珺 律師
被上訴人　　中國化學製藥股份有限公司
兼 上
法定代理人　王勳聖
共 同
訴訟代理人 楊景雯
陳豫宛
文大中 律師
　 王師凱 律師
葉建廷 律師
周延鵬 律師
張淑貞 律師
　陳冠宏 律師
上列當事人間侵害專利權有關財產權爭議等事件，上訴人對於中
華民國103 年3 月26日本院102 年度民專訴字第111 號第一審判
決提起上訴，本院於105 年10月6 日言詞辯論終結，判決如下：
主 文
上訴駁回。
第二審訴訟費用由上訴人負擔。
事實及理由
壹、程序事項：
一、本院有管轄權：
按專利法、商標法、著作權法、光碟管理條例、營業秘密法 、積體電路電路布局保護法、植物品種及種苗法或公平交易 法所保護之智慧財產權益所生之第一審及第二審民事訴訟事 件，暨其他依法律規定或經司法院指定由智慧財產法院管轄 之民事事件，均由智慧財產法院管轄。對於智慧財產事件之 第一審裁判不服而上訴或抗告者，向管轄之智慧財產法院為 之。智慧財產法院組織法第3 條第1 款、第4 款與智慧財產 案件審理法第7 條、第19條分別定有明文。職是，智慧財產 第一審民事事件並非由智慧財產法院專屬管轄，其屬優先管 轄之性質，雖得由普通法院管轄，然為統一法律見解，其上



訴或抗告自應由專業之智慧財產法院受理。查本件因被上訴 人公司侵害上訴人之專利權，係專利法所生之第二審民事事 件，揆諸前揭說明，本院依法自有專屬管轄權。二、上訴人為本件適格當事人：
按不變更訴訟標的，僅補充或更正事實上或法律上之陳述者 ，非為訴之變更或追加，民事訴訟法第256 條定有明文。被 上訴人抗辯稱美商必治妥施貴寶公司前於民國101 年10月1 日即本件訴訟起訴前，已將系爭專利讓與上訴人。因本件專 利並非於訴訟繫屬中始為移轉，自與承當訴訟之要件有違。 起訴時之當事人為美商必治妥施貴寶公司，上訴人則為百時 美施貴寶愛爾蘭公司，兩者分別依美國及愛爾蘭之公司法設 立，其各自之設立國家及設立依據之法律亦屬各別，顯非同 一法人格，本件亦無准許上訴人承受美商必治妥施貴寶公司 所提訴訟之資格。況美商必治妥施貴寶公司明知其於本件訴 訟起訴時已非權利人，竟於102 年7 月就本件原因事實違法 以權利人名義聲請進行證據保全，復接續於同年9 月間提起 本件訴訟，足認上訴人非本件訴訟之適格當事人云云。準此 ，因當事人適格為具體訴訟可為當事人之資格，得受本案之 判決地位，此資格為訴訟實施權。本院自應依職權調查上訴 人是否為本件適格當事人，此為上訴人提起本件訴權之存在 要件。
(一)上訴人合法更正當事人名稱：
上訴人本於起訴時列美商必治妥施貴寶公司為本件原告（見 原審卷一第4 頁）。嗣於103 年2 月19日具狀聲請本件承當 訴訟，並依經濟部智慧財產局（下稱智慧局）103 年1 月16 日(103) 智專一㈠15142 字第10320062610 號函為證，證明 本件專利權已讓與百時美施貴寶愛爾蘭控股公司（見原審卷 二第33、38頁）。上訴人並主張美商必治妥施貴寶公司與百 時美施貴寶愛爾蘭控股公司係同一法人格，爰為聲請更正當 事人（見本院原審卷二第61至62頁）。職是，上訴人所為更 正公司名稱之陳述，其與訴訟標的之法律關係無涉，亦非訴 訟當事人或訴之聲明變更或追加，論其性質為補充或更正事 實上之陳述，揆諸前揭說明，非屬訴之變更或追加，應予准 許。
(二)本件訴訟標的非屬法律關係移轉：
訴訟繫屬中為訴訟標的之法律關係，雖移轉於第三人，於訴 訟無影響。但第三人如經兩造同意，得聲請代當事人承當訴 訟。前項但書情形，僅他造不同意者，移轉之當事人或第三 人得聲請法院以裁定准許第三人承當訴訟。民事訴訟法第25 4 條第1 項、第2 項固有明文。惟本件專利權於起訴前即已



轉讓，其與民事訴訟法第254 條所定之承當訴訟，係訴訟繫 屬中為訴訟標的之法律關係移轉，情況有所不同。經審酌美 商必治妥施貴寶公司與上訴人乃同一集團所屬公司關係，因 集團內部資產分配考量而為專利權之移轉，上訴人並於原審 出具委任狀委任訴訟代理人到庭，並表示無法承當訴訟時， 亦請求更正原告或視為起訴聲請。準此，原審與本院均認將 原告更正為百時美施貴寶愛爾蘭控股公司，其於兩造訴訟利 益自無妨害，更有益於訴訟經濟與紛爭一次解決，益徵上訴 人更正為百時美施貴寶愛爾蘭控股公司，洵屬合法正當。三、被上訴人合法提出撤銷專利之新事由：
(一)第二審提出新攻擊方法之要件：
當事人不得提出新攻擊或防禦方法。但有下列情形之一者， 不在此限：1.因第一審法院違背法令致未能提出者。2.事實 發生於第一審法院言詞辯論終結後者。3.對於在第一審已提 出之攻擊或防禦方法為補充者。4.事實於法院已顯著或為其 職務上所已知或應依職權調查證據者。5.其他非可歸責於當 事人之事由，致未能於第一審提出者。6.倘不許其提出顯失 公平者。前項但書各款事由，當事人應釋明之。民事訴訟法 第447 條第1 項、第2 項定有明文。因第二審為原則上限制 新攻擊防禦方法，例外准許之嚴格限制之續審制、改良式之 續審制或接近事後審制，以充實第一審之事實審功能，並合 理分配司法資源，暨維護當事人之程序利益。而當事人是否 提出新攻擊或防禦方法，為法院應依職權調查之事項，不待 當事人主張或抗辯，應本於職權予以探知；審判長並應曉諭 當事人就此為適當完全之辯論（參照最高法院99年度台上字 第94 7號、第102 年度台上字第1220號民事判決）。職是， 當事人於第二審提出攻擊或防禦方法，本院應依職權調查與 探知是否為新攻擊或防禦方法，並應曉諭為適當完全之辯論 。
(二)被上訴人提出撤銷專利之新攻擊與防禦方法： 按法院就已知之特殊專利或商標專業知識，應予當事人有辯 論之機會，始得採為裁判之基礎。審判長或受命法官就事件 之法律關係，應向當事人曉諭爭點，並得適時表明法律見解 及適度開示心證。智慧財產案件審理法第8 條定有明文。因 上訴人主張被上訴人就系爭專利有效性之抗辯，應以原審所 協議之爭點為限云云（見原審卷第146 、147 頁；本院卷一 第110 、112 頁）。職是，本院應審究被上訴人是否得提出 撤銷專利之新攻擊與防禦方法。
1.上訴人更正專利請求項：
上訴人於上訴後更正專利請求項，而專利有效為行使專利之



前提，故被上訴人得於民事訴訟中抗辯專利有應撤銷之事由 ，不論係於第一審或第二審期間，變更或追加撤銷專利之原 因。因涉及侵權是否成立，是撤銷專利之原因具有共同性， 其請求利益相同，法律效果均可阻卻侵害專利責任之成立， 屬提出新攻擊或防禦方法。基於審判係實現公平正義，追加 或變更撤銷專利之事由，作為新攻擊或防禦方法，作為撤銷 專利之事實上、法律上及證據上等評價，核屬民事訴訟法第 447條第1 項第5 款、第6 款之事由，自不須上訴人同意。 2.專利有效性為行使專利權之要件：
本院避免造成突襲性裁判及平衡保護訴訟當事人之實體利益 與程序利益，以保障當事人之聽審機會，並使其衡量有無進 而為其他主張及聲請調查證據之必要，故適度開示專利有效 性心證在案。倘限制被上訴人僅得以原審所協議之爭點為有 效性抗辯，則使被上訴人負擔不可歸責事由，並有顯失公平 之情事。參諸本件當事人於準備程序期日、言詞辯論期日及 書狀，均對此為充分之攻擊防禦。準此，上訴人主張系爭專 利受被上訴人公司侵害，應以專利合法有效為行使專利之前 提，被上訴人自得於第二審提起補充、變更或追加撤銷專利 之原因與證據，抗辯專利不具專利要件之防禦方法，洵屬合 法正當。
貳、實體事項：
一、上訴人之主張：
(一)上訴人起訴聲明：1.被上訴人應連帶給付上訴人新臺幣（下 同）2,600 萬元，並自本起訴狀繕本送達翌日起至清償日止 ，按年息5%計算之利息。2.被上訴人中國化學製藥股份有限 公司（下稱被上訴人公司）不得製造、為販賣之要約、販賣 、使用或為上述目的而進口「欣苷膜衣錠0.5 毫克（英文品 名：Envir F.C.Tablets 0. 5mg」）及「欣苷膜衣錠1.0 毫 克（英文品名：：Envir F.C.Tablets 1.0 mg）」藥品（下 合稱系爭產品）或為其他一切侵害中華民國證書號第I28798 8 號發明專利之產品。3.前項聲明之系爭產品，被上訴人公 司應予回收與銷燬。4.就前三項聲明，上訴人願以現金或同 額之兆豐國際商業銀行大安分行所發行之可轉讓定期存單供 擔保，請准宣告假執行。5.訴訟費用由被上訴人連帶負擔。 並主張如後：
1.上訴人為系爭專利之發明專利權人：
上訴人係發明第I287988 號「低劑量安特卡維(entecavir) 調和物及其用途」專利（下稱系爭專利）專利權人，專利期 間自96年10月11日起至110 年2 月21日止。上訴人實施系爭 專利之商業化產品名為「貝樂克膜衣錠」（英文品名：Bara



clude ）及「貝樂克口服液劑」（下合稱貝樂克），其主要 適應症係治療成人慢性B 型肝炎患者。
2.被上訴人公司侵害上訴人之系爭專利：
被上訴人公司製造、販賣系爭產品，其用以治療慢性B 型肝 炎感染。上訴人前曾購得系爭產品之劑量為0.5 毫克者，並 由內部專家以拉曼及核磁共振光譜分析，發現系爭產品之成 分及製法與系爭專利之商業化產品貝樂克一致。至於系爭產 品之劑量為1.0 毫克者，其與0.5 毫克藥品為同一口服固體 製劑之高、低劑量產品，兩者組成除劑量高、低有不同外， 而於製程、功效等，均應無二致。職是，系爭產品落入系爭 專利請求項1 至5 ，侵害系爭專利權甚明。被上訴人公司明 知系爭專利之存在及利用系爭專利製造銷售系爭產品，未經 授權製造、販賣具有系爭專利技術特徵之系爭產品，顯屬故 意侵害系爭專利。被上訴人丁○○為被上訴人公司之法定代 理人，故被上訴人應負連帶賠償責任。爰依專利法第96 條 第1 項、第2 項、第3 項、第97條第1 項第2 款、第3 項、 公司法第23條規定，提起本件訴訟。
(二)原審為上訴人全部敗訴之判決，上訴人提起上訴聲明：1.原 判決廢棄。2.被上訴人應連帶給付上訴人2, 600萬元，並自 本起訴狀繕本送達翌日起至清償日止，按年息5%計算之利息 。3.被上訴人公司不得製造、為販賣之要約、販賣、使用或 為上述目的而進口系爭產品或為其他一切侵害系爭專利之產 品。4.前項聲明之系爭產品，被上訴人公司應予回收與銷燬 。5.就第2 至4 項聲明，上訴人願以現金或同額之兆豐國際 商業銀行大安分行所發行之可轉讓定期存單供擔保，請准宣 告假執行。6.歷審訴訟費用由被上訴人連帶負擔。並主張如 後：
1.合法更正系爭專利請求項：
系爭專利之更正，乃將原請求項1 「黏附於」更正為「以黏 著劑黏附於」，屬請求項之減縮。「以黏著劑黏附於」技術 特徵，本於請求項4 已有記載，故更正自無逾申請時說明書 、系爭專利請求項或圖式所揭露範圍之情事。參諸請求項4 自始即為請求項1 之附屬項，則「以黏著劑黏附於」技術特 徵本為請求項1 之範圍所涵蓋。職是，系爭專利請求項之更 正，並無實質擴大或變更公告時之申請專利請求項之情事。 2.系爭專利合法有效：
⑴被證2無法證明不具進步性：
①被證2 揭示土撥鼠模式中，每日一次投予BMS-200475即安特 卡維0.1 mg/kg 可快速降低土撥鼠之B 型肝炎病毒DNA 至無 法測出之程度。0.1 mg/kg 之土撥鼠劑量相當於70公斤體重



成人投予7 毫克之安特卡維，逾請求項1 所載0.5-1.0 毫克 之劑量範圍。且於土撥鼠模式預測取得之人類劑量與實際之 人類劑量間缺乏關聯性，遑論WHV 即土撥鼠B 型肝炎病毒與 HBV 即人類B 型肝炎病毒並不相同。被證2 另揭示健康受試 者之第一期試驗中，每日單一劑量5 mg安特卡維雖可提供抗 HBV 之藥物血漿濃度超過EC50值達24小時。然試驗係對健康 受試者進行，健康受試者體內應無HBV 。被上訴人應無從得 知5 毫克之安特卡維可有效對抗HBV ，遑論系爭專利之劑量 範圍為0.5-1.0 毫克，較被證2 所揭示低5 至10倍。再者， EC50值係於活體外試驗中，將不同濃度安特卡維直接與經HB V 感染之肝細胞培養物接觸，測試不同濃度安特卡維對病毒 抑制程度，取能達到最高抑制程度一半時濃度，作為EC50值 。倘於細胞培養物中一藥物之最高病毒抑制量為100%，EC50 濃度則為該藥物於細胞培養物中抑制50% 病毒量之濃度。職 是，EC50值非具有治療功效之濃度。
②被證2 揭示健康受試者第一期臨床試驗中，檢測之藥物濃度 係血漿濃度，並非直接作用於肝細胞之濃度。所謂於健康受 試者每日單一劑量5 mg安特卡維可提供抗HBV 之藥物血漿濃 度超過EC50值達24小時，係指對健康受試者投予5mg 安特卡 維時，受試者血漿中所測得安特卡維濃度，其於24小時期間 內皆高於由活體外試驗所獲得之EC50值。而超過EC50值之安 特卡維血漿濃度，是否能對HBV 感染病患之肝細胞亦達到50 % 之病毒抑制效果，被證2 未提供任何資料，遑論為治療病 患之有效劑量，應為能達到最大病毒抑制量之劑量，非僅須 達到50% 病毒抑制效果之程度即足。
③不同藥物有其不同特性，將兩種不同藥物之EC50值加以比較 並推論有效治療劑量，科學上並無意義。且一特定藥物之EC 50值不高，至多僅能推測該藥物可較低劑量於血液中獲得相 對較高藥物濃度之可能。Lamivudine治療慢性HBV 感染之建 議劑量為一天一次，每次100mg 。倘安特卡維之有效治療劑 量確為Lamivudine之1/50，即應為2mg 。準此，無法推得請 求項1 所載0.5-1.0 毫克之劑量範圍。因每種藥物於投予人 類病患後皆有其獨特之藥物動力學特徵，無法由比較另一種 藥物之EC50值而得出該藥物之治療劑量，遑論EC50值乃係基 於活體外實驗所得者。除非不同藥物之EC50值係基於同一實 驗中之平行試驗組，否則不能將其直接進行比較，不同實驗 所得之結果可能具有實質差異。且Lamivudine於早期試驗階 段時，研究人員係使用最低至5mg 之500-600mg 之劑量範圍 ，最後確定其有效治療劑量為100mg 。相對於安特卡維於評 估藥物安全性之劑量範圍試驗階段，而於人類受試者之投藥



劑量則為1-40mg，兩者無法相互比擬。
④上訴人經進一步研究顯示0.5 與1.0mg 之劑量可提供0.100 mg/mL 以上之安特卡維血漿濃度，0.5mg 劑量確實可於血漿 內提供足以產生效力濃度。上訴人以該數據說明系爭專利劑 量於人體吸收效果，非用以證明該劑量為於病人體內產生抗 病毒效力之有效治療劑量。參諸系爭專利說明書實施例可知 ，本發明之低劑量安特卡維組成物確實展現優異之抗病毒性 與安全性。況被證2 揭示，達到EC50之安特卡維劑量5mg 作 為指引，可證系爭專利發明所屬技術領域中具有通常知識者 ，不可能且無理由將劑量降低達5-10倍而選擇系爭專利之0. 5 至1mg 之低劑量範圍。職是，系爭專利非可輕易完成者。 ⑵被證4無法證明不具進步性：
被證4 係證明安特卡維於口服投予健康受試者1 、2.5 、5 、10、20及40毫克後可有良好之吸收，其峰值血漿濃度及AU C 值以與劑量相關方式增加。並揭示BMS-200475單劑口服劑 量對人體耐受性良好，藥物受試者中出現治療相關不良作用 者佔31% ，其與安慰劑治療組相當即33% 。而被證4 針對健 康志願者所進行之藥物動力學及安全性試驗，即第一期臨床 試驗。其探討係於不同投藥劑量，血漿中藥物之血漿濃度變 化與所產生之不良反應。且無任何數據證明使用之任一劑量 可安全且有效治療HBV ，遑論該藥物於功效上之變化。參諸 被證4 所揭示者係尖峰血漿濃度及AUC 值以劑量相關模式增 加，其未提及各測試劑量之病毒抑制功效。是被證4 之試驗 係針對健康志願者進行，何來所謂病毒抑制功效。系爭專利 所屬技術領域中具有通常知識者知悉當降低投藥劑量時，人 體吸收後之藥物血漿濃度勢必隨之降低。被證4 之結果雖可 推論以40mg以上之劑量投藥時可達到良好吸收，然無從推知 降低劑量至1mg 以下後吸收是否良好，遑論於被證4 測試劑 量之功效不明之情形，並無可能推知劑量降低後，是否有作 用。
⑶被證5 無法證明不具進步性：
被證5 提供製備超低劑量藥品固體單位劑型之方法，將藥學 上活性物質之稀釋溶液之微細噴霧以延長時間逐漸噴霧至攪 拌中之賦形劑顆粒，未提供任何超低劑量調配物之具體藥物 製備實施例、未證明使用其所揭示方法而製得之超低劑量調 配物具有何等功效，亦未教示使用黏著劑物質，甚且更建議 在某些情況下不需使用黏著劑。準此，系爭專利之發明所屬 技術領域中具有通常知識者，不會輕易思及於被證5 之方法 中使用黏著劑物質，不會輕易推導出系爭專利「將安特卡維 黏附於藥學上可接受之載體基質」技術特徵。再者，被證5



充其量僅能說是一般性揭示可製備出超低劑量藥物劑型方法 ，無教示或建議該方法適用於何種藥物，暨該方法製得之藥 物劑型可否達到治療功效。職是，系爭專利所屬技術領域具 有通常知識者，僅憑此引證案內容，無法輕易推知安特卡維 可直接適用被證5 製法、亦無法輕易完成系爭專利之發明。 ⑷被證2、4 及5 之組合無法證明系爭專利不具進步性： ①被上訴人所提被證2 、4 與5 之證據組合，未對系爭專利技 術特徵提供教示、建議或提示動機。其組合均未教示系爭專 利「用於HBV 」、「有效治療劑量範圍」或「以黏著劑黏附 」技術特徵，亦均未建議系爭專利「用於HBV 感染之有效治 療劑量範圍」或「以黏著劑黏附」技術特徵。且被證2 係指 健康受試者第一期試驗中，每日單一劑量5mg 安特卡維可提 供抗HBV 之藥物血漿濃度超過EC50值達24小時，其就測試之 5 毫克之劑量，是否於B 型肝炎病人體內有治療功效，未給 出建議，未曾就系爭專利之用於HBV 治療之有效劑量範圍或 試驗藥物之劑型給出建議，亦無藥物劑型中具有「以黏著劑 黏附」技術特徵。被證4 之試驗係於健康志願者中進行，縱 其測試劑量下限為1 毫克。惟未揭示各測試劑量所獲得之實 際血漿濃度，更未提及治療閾值濃度，難認最低測試劑量具 有治療HBV 之功效給出任何建議。職是，被證4 未建議測試 藥物具有何種劑型；被證5 未提及安特卡維，僅是製藥領域 之基礎知識，無法知悉安特卡維之性質，可否作成極低劑量 之錠劑且仍具有治療功效，遑論對於系爭專利之B 型肝炎有 效劑量範圍及「以黏著劑黏附」特徵，給過任何建議。 ②參考歐洲藥物管理局所頒布之「ICH Topic E8：General Co nsiderations for Clinical Trials」第8 頁第3.1.3.1 節 「Phase I (Most typical kind of study: Human Pharmac ology)」規定，可知第一期臨床試驗研究通常不具有療效目 的。同節a 點亦指出，新藥臨床試驗之起始及後續投藥目的 ，通常係決定預期會用於臨床試驗階段之劑量範圍耐受性， 並確定可預期不良反應性質。職是，本發明所屬技術領域中 具有通常知識者均知，第一期臨床試驗中所測試之劑量範圍 ，非有效劑量範圍，係判斷藥物於所測試之劑量範圍於人體 吸收及耐受性。再者，臺北榮民總醫院婦產部於臺灣醫界所 發表「臨床醫師如何執行第一期臨床試驗」，指出於正式執 行第一期臨床試驗前，研究者必須決定新藥起始劑量。傳統 上之起始劑量，是由臨床前期動物藥物毒性測試以決定起始 劑量。系爭專利所屬技術領域中具有通常知識者均瞭解，進 行第一期臨床試驗時所選擇之初始測試劑量範圍，僅考量毒 性因素即致死量，且通常下限值為不具治療效果之次治療劑



量。縱認為被證4 之第一期臨床試驗測試1 mg劑量，即起始 測試劑量範圍之下限值，而於系爭專利發明所屬技術領域中 具有通常知識者，亦不會直接且無歧異就認定1 mg為有效劑 量。準此，第一期臨床試驗研究應與治療功效無關。 ③第二期臨床試驗劑量決定，係因第一期臨床試驗之目的，單 純評估安特卡維於健康人類受試者吸收及安全劑量範圍。被 證4 之實驗，1 mg為所測試之最低劑量，而40mg為所測試之 最高劑量。系爭專利所屬技術領域中具有通常知識者均瞭解 ，進行第一期臨床試驗時所選擇之初始測試劑量範圍之下限 值，一般會低於由動物試驗推得之人類可能有效劑量，上限 值涵蓋可能會產生輕微毒性之劑量，以確定較廣範圍下吸收 及耐受性數據，由其中選擇用於第二期臨床試驗的劑量。職 是，縱被證4 第一期臨床試驗測試1 mg之劑量，系爭專利所 屬技術領域中具有通常知識者，亦不會認為1mg 為有效劑量 ，而於第二期臨床試驗選擇低於1 mg劑量進行試驗。且依Ro nald P. Evens 所著「Drug and Biological Development: From Molecular to Product and Beyond」教科書指出，典 型而言，第一期臨床試驗所使用之起始劑量，係顯著低於後 續第二期療效臨床試驗，即第二期試驗所用之劑量，一般係 高於第一期臨床試驗之起始劑量。被證4 所揭示之第一期臨 床試驗之起始劑量下限值為1 mg，通常知識者基於被證4 進 行第二期臨床試驗時，會選擇高於1 mg之劑量，無由1mg 再 往下降低之理由。再者，歐洲藥物管理局頒布「ICH Topic E8：General Considerations for Clinical Trials」第9 頁第3.1.3.2 節指出，第二期臨床試驗所選用之劑量通常小 於第一期上限劑量。臺北榮民總醫院婦產部於臺灣醫界所發 表「臨床醫師如何執行第一期臨床試驗」，具體指出，建議 之第二期試驗劑量為一般以MTD 即≦33% 之病人產生劑量限 制性為第二期試驗建議劑量。
④據臨床試驗相關規範與指引，與被證4 所揭示於第一期臨床 試驗使用1 、2.5 、5 、10、20及40mg之劑量研究結果，被 證4 揭示其所測試單劑口服劑量對人體耐受性良好，藥物受 試者中出現治療相關不良作用者佔31% ，與安慰劑治療組33 % 相當，系爭專利所屬技術領域中具有通常知識者，會選擇 使用40mg為MTD 劑量或20mg為MTD 之次一個安全劑量，作為 第二期臨床試驗之試驗劑量，不生使用1mg 甚或更低安特卡 維劑量之動機，遑論進行第一期臨床試驗時所選擇之初始測 試劑量範圍下限值通常為不具治療效果之次治療劑量。參以 被證4 所提之實驗結果，而於藥物動力學結果建議BMS-2004 75於口服投予後可有良好吸收，峰值血漿濃度與AUC 值以與



劑量相關之方式增加。據此反向教示，系爭專利所屬技術領 域中具有通常知識者，不知高劑量安特卡維有副作用，而產 生降低劑量以減少副作用之動機，亦無嘗試被證4 所實驗範 圍以外更低劑量之安特卡維。
⑤被證2 係於86年4 月11日公開，其專利公開早於86年12月15 日公開之被證4 ，故系爭專利發明所屬技術領域中具有通常 知識者於考慮被證4 之資料時，勢必會參考被證2 之資料。 且因被證2 揭示之每日單一劑量5 mg始能提供抗HBV 之藥物 血漿濃度超過EC50值，活體外達到50% 最高病毒抑制效果之 血漿濃度達24小時。被證4 揭示其所測試之劑量範圍1 、2. 5、5 、10、20或40毫克皆係安全，而於藥物受試者中出現 治療相關不良作用者與安慰劑治療組相當，未提及1mg 之安 特卡維於治療受HBV 感染病患有何功效，亦未測試0.5mg 之 劑量。職是，系爭專利所屬技術領域中具有通常知識者參酌 被證2 、4 後，為達到理想治療效果，不會考慮低於5mg 劑 量，而會選擇被證2 所教示達到EC50之劑量，即5 mg與被證 4 教示最高可耐受之最高劑量40mg間劑量進行後續試驗。系 爭專利所屬技術領域中具有通常知識者，並無選擇1 mg或1m g 以下劑量之動機。被證2 教示至少要使受試者服用5mg 之 劑量始會使血漿中之安特卡維濃度達到EC50值。 ⑥服用5 mg之安特卡維可在血漿中偵測到與EC50相同之濃度值 ，是否於病人體內亦能獲得與活體外培養物中相當程度，即 50 %之病毒抑制效果，仍未可知。縱可達到同樣抑制效果， 亦僅50 %，距離人類有效藥物劑量，仍有相當之距離。且高 度感染性之病毒性疾病，即使達到50% 或甚至是90% 之病毒 抑制，仍代表沈重之疾病壓力。此疾病治療，希望達到係無 法偵測的病毒量。準此，系爭專利所屬技術領域中具有通常 知識者，依據被證2 、4 之教示，選擇5 mg以上之劑量進行 實驗，已屬保守之作法，焉有可能在毫無其他科學佐證之情 況，率爾跳脫被證2 所教示之數據範圍，逕以更低之1mg 甚 至以下劑量，進行後續實驗。進行研發之動機，自不會以被 證5 揭示之方法製備安特卡維醫藥組合物。參酌被證5 方法 亦無法輕易推知將安特卡維「以黏著劑物質黏附於藥學上可 接受之載體基質」技術特徵。
⑸降低劑量減少副作用非習知技術：
①系爭專利所屬技術領域中具有通常知識者均知，低劑量醫藥 組合物功效無法由高劑量醫藥組合物功效輕易推知。而於藥 物劑量降低時，縱僅稍微降低，亦可能導致治療功效顯著地 降低，甚至導致藥物完全無法產生治療功效。第一期臨床試 驗主要用以評估藥品安全性，進行人體臨床試驗時，通常係



以預期僅具有低藥理活性之劑量為起始點，將劑量增加至欲 使用之治療範圍，再增加至治療範圍之上，以達到較預期最 佳功效劑量高之系統暴露量，藉此瞭解藥物之安全性輪廓。 此劑量設計方法亦適用於模擬慢性投藥多劑量試驗，其於無 大量個體暴露無功效之低劑量或可能產生毒性之高劑量情形 ，確保受試者之安全性。職是，上開試驗，均無法由高劑量 之功效預測低劑量之功效，僅可確定實際試驗之劑量範圍內 之藥物安全性。再者，據上證1 之說明，可知由所試驗劑量 範圍稍微降低劑量，可能致完全喪失治療功效。且由所試驗 劑量範圍稍微增加劑量，亦可能造成嚴重之毒性，甚至死亡 。上證2 至7 亦教示降低劑量將因無生物活性，致無治療功 效。此劑量反應關係，基本上遵從S 形Emax曲線，較低劑量 於達到閾值前無效。通過閾值後，治療反應增加至理論上之 100%，之後功效維持在平原期。劑量反應關係僅可由所試驗 之劑量範圍定義，高於或低於所試驗劑量範圍，結果並無法 預知，而須額外進一步之深入研究。
②進行第二期臨床試驗時，並不會選擇較第一期臨床試驗所使 用之劑量範圍更低之劑量。如上證1 之說明，藥物動力學與 藥物效力學代表不同意義。前者，描述投予一或多個劑量一 段時間後，控制藥物濃度之過程，即藥物於體內吸收情況； 後者係指藥物濃度與功效之平衡關係。據上證1 指出，設計 臨床治療劑之合理給藥療程時，無法單獨由藥物動力學知識 進行，可藉由結合藥物動力學及藥物效力學原理之應用，加 入給藥計劃。職是，藥物有效投藥劑量，係無法單獨由藥物 動力學結果，即健康個體獲得之吸收數據得知，而是需要結 合藥物效力學結果，而於實際從感染HBV 病患中獲得治療功 效數據，始可決定。
③藥物之吸收程度與其功效並無相關性，因藥物於一劑量下具 有良好吸收，並不保證該藥物於相同劑量下可有效治療疾病 。某些情況，藥物雖於低劑量有良好吸收，惟該劑量並不具 有足夠活性而達到治療功效。藥物之吸收，僅為確定藥物可 安全且有效用於所欲治療之疾病時，所應考量之特性之一。 再者，決定人體安全有效之劑量通常無法被預測之事實，Gi sh博士亦提出如上證12號之宣誓書。
④新藥開發試驗順序，係由動物實驗開始，自實驗之結果，大 致推估人類可能之測試劑量範圍，始對於健康人體進行安全 性及吸收性等測試，藉此決定如何選擇對病人進行臨床實驗 測試劑量範圍。被證2 中揭示之實驗結果與被上訴人所述由 動物實驗結果能推估人體可能劑量範圍，非本件爭執之重點 。被上證5 係土撥鼠模型於B 型肝炎病毒感染研究之一般性



評論文獻，其僅簡短說明以土撥鼠模型測試數種藥物是否有 效，未教示或建議土撥鼠之劑量可直接推導出人類之有效劑 量。
⑤被上證6 為關於一特定藥物Fialuridine (FIAU)臨床試驗之 評論文獻，雖提及以土撥鼠與人類之新陳代謝尺寸來評估FI AU之人類劑量，土撥鼠不可能成為FIAU類化學品臨床前試驗 使用之例行性物種。然同文獻中亦指出於土撥鼠測得之有效 劑量1.5mg/kg/day，依其轉換公式估算之人類劑量0.5mg/kg /day，而於人類臨床試驗中會產生嚴重不良反應而造成病患 死亡，該藥物最後亦未取得上市許可。職是，被上證6 之作 者所提出之轉換公式僅為初步推估，無實際應用價值。再者 ，被上訴人雖指出不同藥物治療WHV 之有效劑量，其與各該 藥物治療HBV 之有效劑量間，存在有顯著差異，被上證6 所 提出轉換公式固可適用於FIAU，亦未必適用於其它治療B 型 肝炎病毒感染之藥物云云。惟被上證6 所提出之轉換公式， 不僅於被上證6 所探討之藥物FIAU劑量換算，已證明無法適 用，該公式更無法援用於其它治療B 型肝炎病毒感染之藥物 。
⑥依被上證7 所載，治療第2 至4 週，本組即0.02mg/kg/day 之治療組中，6 隻動物中之4 隻變成病毒DNA 陰性。而於研 究最後，0.02 mg/kg/day之治療組中，6 隻動物中僅有一隻 動物病毒DNA 量顯著低於治療前的量。再者，治療病毒性、 高度感染性疾病時，一般均要達到最大病毒抑制量以減少殘 留病毒之病毒量反彈及抗藥性。經被上證7 所揭示之土撥鼠 劑量，不能被認定為治療有效劑量。被上證7 亦指出，0.1 mg/kg/day 之口服劑量，可使100%受試動物之病毒於DNA 12 週之治療中呈現陰性，0.02mg /kg之劑量僅能在6 隻動物中 之4 隻達到相同結果。職是，系爭專利所屬技術領域中具有 通常知識者可推知，安特卡維在土撥鼠中之治療有效劑量應 為0.1 mg/kg/day ，倘降低劑量至0.02 mg/kg/day則會產生 抑制不完全及病毒量反彈之結果，被證2 之內容亦可佐證此 一結論。準此，被上證6 建議之劑量轉換公式可用於安特卡 維，由被上證7 揭示之土撥鼠有效劑量0.1 mg/kg/day ，亦 僅能估計1.7 mg或2.3 mg之人類劑量可能有效，劑量仍遠高 於系爭專利之劑量範圍。
⑹被上訴人無法證明系爭專利不具進步性：
①本件自103 年4 月上訴已逾2 年，被上訴人對於系爭專利有 效性爭點若有補充，早應隨訴訟進行適時提出。被上訴人刻 意於上訴已進行年餘後，每次均隨書狀提出新證據及主張， 拖延法院終結專利有效性爭點之審理，此等新證據及相關攻



擊防禦方法，應可逕予駁回。且未於第一審所提出關於應予 撤銷之攻擊防禦方法，即不得再行主張。職是，被上證11至 25及27等新證據無審酌之必要。再者，被上證13至17、19、 21、22至24之公開日期，均於系爭專利優先權日89年2 月29 日、同年7 月28日及申請日90年2 月22日之後，依法不得作 為判斷系爭專利是否具進步性之先前技術引證文件。且文獻 內容更與原審已提出之攻擊防禦方法無關。
②被上證7 所指人類與土撥鼠劑量轉換公式，係於一審未曾提 出之攻擊防禦方法，討論土撥鼠之試驗結果，系爭組合提及 土撥鼠劑量之處，僅於被證2 所述每天0.1 mg/kg 可於所有 7 隻動物中快速降低WHV 之DNA 至無法偵測之程度。此土撥 鼠劑量依據被上訴人所主張之換算公式換算，為人類劑量應 為50公斤成人之劑量為1.6 mg或70公斤成人之劑量為2.3 mg 。職是，縱被上訴人所提出之換算公式為可信，以被證2 推 算之人類劑量，亦無法得知0.5 mg至約1.0 mg之劑量於可有 效治療HBV 。再者，被上訴人提出之被上證7 之0.02mg/kg 土撥鼠劑量，無法完全抑制WHV 複製，系爭專利所屬技術領 域中具有通常知識者不可能認為其乃治療有效劑量。而會認 為被上證7 之0.02 mg/kg土撥鼠劑量換算之人類劑量0.3mg 或0.47mg，無法有效治療HBV 。