化物的困難可能會傾向影集式（每週1 次）或週期式（每 個月1 週）的給藥方式。口服亞倫多酸化物甚至可以給到 每週1 次40或80毫克的劑量，以避免給藥問題，並降低成 本」，基此，「引證2 」已揭示亞倫多酸化物（包括其鹽 類及酯類）的使用劑量為約70毫克，以及每週1 次的投藥 頻率。
⑶尤甚，「引證2 」上開揭示，實等同「每週1 次61.29 至 73.51 毫克的亞倫多酸」，此與系爭專利更正後所請之「 70毫克」相差無幾：
①亞倫多酸單鈉鹽三水合物係習知治療骨質疏鬆症之藥物 ，已如前述，而由系爭專利申請前之WO96／39149 摘要 內容亦可知，在系爭專利申請前，將亞倫多酸單鈉鹽之 無水物（anhydrous alendronate sodium，分子式為 C4H13NNaO7P2，分子量為271 ）用於治療骨質流失（如 骨質疏鬆症）亦是所屬領域的一般常識。
②「引證2 」已建議使用每週1 次80毫克「亞倫多酸鹽」 進行骨質疏鬆症之治療，而所屬技術領域具有通常知識 者可依下列計算方式輕易將「引證2 」之「80毫克亞倫 多酸鹽」換算得出「61.29 至73.51 毫克的亞倫多酸」 之劑量範圍：
無水物 249 80mg／271 = 73.51mg 三水合物 249 80mg／325 = 61.29mg ③由上可知，若以系爭專利的劑量揭示方式來計算，「引 證2 」所揭示之「80毫克亞倫多酸（鈉）鹽」實質上等 同於「每週1 次61.29 至73.51 毫克的亞倫多酸」，系 爭專利更正後之申請專利範圍第1 項的數字「70毫克」 顯落於「引證2 」所揭示之範圍內，且該劑量範圍之上 限值73.51 毫克與系爭專利申請專利範圍第1 項揭示之 「70毫克的亞倫多酸」相差無幾。
⑷亞倫多酸的生體可用率低，故「引證2 」與系爭專利申請 專利範圍第1 項揭示之劑量差異並無實質上差別： ①「參證6 號」第31頁中欄第5 至9 行清楚敘明「亞倫多 酸的困難之一是它的生體可用率低。當在禁食狀態配水 服用時，僅有口服劑量的約0.8%可為生體所利用。咖啡 或果汁就會讓這個值降低60% ，而餐食會讓它降低>85% 」，而所謂「生體可用率」係指藥品有效成分由製劑中 吸收進入全身血液循環或作用部位之速率與程度之指標 ，基此，亞倫多酸的生體可用率不過為0.8%，此適足證 「引證2 」所揭示的80毫克與系爭專利的70毫克間之差 異，於生物體內並無實質差異。
②系爭專利發明人Santora 醫師亦承認80毫克與70毫克的 差異係發明所屬技術領域具有通常知識者所能輕易推知 ：
美國聯邦巡迴上訴法院於審理系爭專利美國對應案之有 效性時，亦曾傳喚系爭專利發明人Santora 醫師到庭作 證，而系爭專利之發明人Arthur C. Santora 醫師即於 該案中自承，每週80毫克與每日10毫克連續投藥7 天在 預防及治療骨質疏鬆症的效果是相同的，且80毫克與70 毫克的差異係發明所屬技術領域具有通常知識者所能輕 易推知，是美國聯邦巡迴上訴法院即於該案判決中清楚 指出Arthur C. Santora 醫師（'329專利之共同發明人 之一）違背默沙東的利益而承認，在預防及治療骨質疏 鬆症方面，每週1 次40毫克劑量與每日5 毫克劑量投予 七天是同樣有效的；而每週1 次80毫克劑量與每日10毫 克劑量投予7 天是同樣有效的。發明所屬領域具有通常 知識者可輕易地從每週1 次40或80毫克（當時用以治療 潘吉得氏症之患者所用的藥丸）得出每週1 次35或70毫 克，基此，上開80毫克與70毫克並無實質差異，且亦係 發明所屬技術領域具有通常知識者所能輕易推知。 ⑸綜上，「引證2 」已揭示「1B. 其包含以亞倫多酸活性成 份重量計，70毫克」及「1D. 其中該組合物係呈每週1 次 的」之技術特徵，所屬技術領域具有通常知識者顯能運用 申請前「引證2 」與「引證1 」組合輕易完成系爭專利申 請專利範圍第1 項，是系爭專利欠缺進步性。
⒊「引證3 」及習知技術之結合亦揭示「1B. 其包含以亞倫多 酸活性成份重量計，70毫克」及「1D. 其中該組合物係呈每 週一次的」之技術特徵，所屬技術領域具有通常知識者亦能 運用申請前「引證3 」、習知技術與「引證1 」組合輕易完 成系爭專利申請專利範圍第1 項：
⑴系爭專利申請前，所屬技術領域具有通常知識者均已知悉 亞倫多酸化物（包括其鹽類及酯類）之標準用量為每日10 毫克，並可使用每日10或20毫克的亞倫多酸化物（包括其 鹽類及酯類）來增加骨質密度：
①「引證3 」第30頁左欄第21至34行業以記載「低劑量亞 倫多酸（每日2 至5 毫克）會產生與間歇性投予伊替膦 酸化物類似的中軸骨質密度增加效果，但標準劑量每日 10毫克會使這個增加強度乘以兩倍。舉例來說，每日5 毫克亞倫多酸化物會使脊椎骨質密度在2 年內增加5%， 股骨頸之骨質密度增加2%，而全身骨質密度增加1%。每 日10或20毫克亞倫多酸化物的劑量會使脊椎骨質密度在
兩年內增加6 至7%，並使股骨頸之骨質密度增加2%至4% 」，基此，「引證3 」已揭示亞倫多酸化物（包括其鹽 類及酯類）之標準用量為每日10毫克，並可使用每日10 或20毫克的亞倫多酸化物（包括其鹽類及酯類）來增加 骨質密度。
②再者，依系爭專利申請日即在市面流通之「福善美錠」 仿單之記載，主要活性成分每錠10毫克亞倫多酸鈉可用 以治療骨質疏鬆症，已如前述，是系爭專利申請前，所 屬技術領域具有通常知識者均已知悉亞倫多酸化物（包 括其鹽類及酯類）之標準用量為每日10毫克，並可使用 每日10或20毫克的亞倫多酸化物（包括其鹽類及酯類） 來增加骨質密度。
③基此，原告亦已自承「在系爭專利優先權日前（按：系 爭專利未主張優先權，原告上開主張顯與事實不符，併 予指明），亞倫多酸鹽的唯一建議療程為每日10mg－骨 質疏鬆症」，從而，系爭專利申請前，所屬技術領域具 有通常知識者均已知悉亞倫多酸化物（包括其鹽類及酯 類）之標準用量為每日10毫克，並可使用每日10或20毫 克的亞倫多酸化物（包括其鹽類及酯類）來增加骨質密 度。
⑵「引證3 」已揭示可使用高劑量、低頻率之投藥方式給藥 ：
①「引證3 」第30頁右欄第19至26行已記載「現已證實， 接受高劑量雙膦酸化物治療的病患身上有組織性骨軟化 症及骨折。截至目前為止，這個現象都未在間歇性投予 伊替膦酸化物或連續投予亞倫多酸化物（甚至是在投予 較高劑量每日20毫克時）的治療中出現」，基此，「引 證3 」已揭示可使用高劑量的亞倫多酸化物（包括其鹽 類及酯類）來連續給藥。
②「引證3 」第31頁左欄第33至38行「降低相對較高成本 及潛在副作用的一種方法是1 週投予兩次或3 次有效的 口服雙膦酸化物即可，而不是每天投予」，則揭示可藉 由減低投藥頻率來降低成本及副作用。
③尤甚，「引證3 」第31頁左欄第42至48行「在人類，每 日5 毫克和10毫克的差異不大，因此，10毫克的劑量理 論上可用每週3 次來投予，或用每週1 次40毫克的劑量 來投予」，則更進一步已揭示每週1次的高劑量投藥。 ④基此，所屬技術領域具有通常知識者於閱讀「引證3 」 後，皆可清楚知悉可使用高劑量、低頻率之投藥方式給 藥，以降低成本及副作用。
⑶系爭專利申請前，「亞倫多酸化物（包括其鹽類及酯類） 之標準用量為每日10毫克，並可使用每日10或20毫克的亞 倫多酸化物（包括其鹽類及酯類）來增加骨質密度」既屬 習知技術，而「引證3 」已揭示可使用高劑量、低頻率（ 1 週1 次）之投藥方式給藥，則所屬技術領域具有通常知 識者顯然可輕易聯想到「每日10或20毫克即相當於每週70 或140 毫克」之劑量，此觀「參證7 號」系爭專利發明人 Santora 醫師之證詞亦可知悉，從而，所屬技術領域具有 通常知識者顯能結合「引證3 」及習知技術而輕易完成「 1B. 其包含以亞倫多酸活性成份重量計，70毫克」及「1D . 其中該組合物係呈每週1次的」之技術特徵。 ⑷「引證3 」並未放棄「引證2 」中關於「80毫克亞倫多酸 鹽」之教示：
①「引證2 」確實已經建議使用每週1 次80毫克之高劑量 亞倫多酸鹽來治療骨質疏鬆症，而「引證3 」並未明確 指出間隔投予高劑量（如80毫克）亞倫多酸鹽的療程有 何不妥之處，自無放棄「80毫克亞倫多酸鹽」之意。 ②實則，由上述說明可知，「引證3 」所強調的是可藉由 減少投藥頻率來降低成本及副作用，而文中亦教示了每 日10或20毫克（相當於每週70或140 毫克）亞倫多酸鹽 會使骨質密度增加，顯示高劑量亞倫多酸鹽（遠高於每 週80mg的每週140 毫克）具有較佳的療效。基此，即便 「引證3 」未明確指出「80毫克亞倫多酸鹽」，但仍以 另一種方式提出高劑量、低投藥頻率之給藥方式。因此 ，發明所屬技術領域具有通常知識者確可透過「引證2 」、「引證3 」之教示輕易得知，應採用高劑量（10毫 克→80毫克）、低投藥頻率（每日1 次→每週1 次）的 方式對骨質疏鬆症患者投予亞倫多酸鹽。
⒋系爭專利在商業上的成功並非來自其技術特徵，自不能以此 作為進步性的輔助判斷因素：
⑴系爭專利申請前，原告之專利藥「福善美錠10公絲」在美 國等先進國家的藥品市場中已具有獨占地位，因此，即使 發明所屬領域具有通常知識者（例如，Lunar News的作者 Mazess博士）認為應調整福善美錠的劑量與投藥頻率，亦 應受限於專利法相關規定而無法進行商業試驗，而此亦已 說明原告後續推出的藥品「福善美錠70公絲（即系爭專利 商品化後的藥物）」在市場上的成功與其技術特徵並無直 接關係，而是肇因於其早年專利獨占所致。
⑵美國聯邦巡迴上訴法院於審理系爭專利美國對應案之有效 性時，亦於判決中指出「在本案中，默沙東有權利排除他
人實施其請求項23及37中所特定之每週進行亞倫多酸鹽給 藥，而使任一劑量的福善美在未來五年中具有（1 ）另一 個涵蓋以投予亞倫多酸鈉來治療骨質疏鬆症的專利US4,62 1,077 （1986年11月4 日核准）及（2 ）它的排他性法定 權利與FDA 上市許可……基於這些理由，其他人不得進入 市場，因此，要以商業上的成功來證明每週投藥具有非顯 而易見性的推論是很弱的。雖然在某些說明中，商業上的 成功或可證明默沙東每週給藥之投藥方式的非顯而易見性 ，但它不足以說明目前審理中的請求項在專利上與Lunar News文章中每週給藥的觀念之間的不同。因此，我們認定 地方法院在這一點上肯認其非顯而易見性的結論是一項錯 誤的判決」。
⑶基此，系爭專利商業上的成功並非直接源自於系爭專利的 技術特徵，而在於原告原本已用含有10毫克亞倫多酸之組 合物壟斷了市場，因此，自無法以系爭專利商業上的成功 來輔助判斷其進步性。
㈢系爭專利與先前技術確屬相同，並無任何創新之處： ⒈系爭專利申請專利範圍之技術特徵並不包含「克服用藥安全 性或胃腸道等副作用」：
系爭專利申請專利範圍中，僅載明提高亞倫多酸劑量與降低 用藥頻率為每週的錠劑來治療骨質疏鬆之醫藥組合物，並「 未」包含「克服用藥安全性或胃腸道等副作用」，是原告以 此辯稱先前技術未揭露系爭專利「克服用藥安全性或胃腸道 等副作用」之技術特徵云云，顯無理由。
⒉系爭專利「對於確認會遭遇上胃腸病症易感受性的病人在治 療上特別有利」（即原告所宣稱「克服用藥安全性或胃腸道 等副作用」）之目的已為「引證3 」及先前技術文獻所揭示 ：
⑴先前技術文獻已指出亞倫多酸可能會引起包括胃液逆流、 食道炎、食道潰瘍等上胃腸道不適症狀：
①系爭專利並「未」證明亞倫多酸鹽會引起胃液逆流： 系爭專利之實施例1 係將低pH值的「模擬胃液」與不同 濃度的「亞倫多酸單鈉三水合物」的混合液直接灌入狗 的食道中，並在不同時間點觀察實驗狗的食道是否產生 刺激反應。易言之，這些實驗狗的食道損傷並不是因為 服用高劑量亞倫多酸鹽後產生胃液逆流所造成的，而是 因為實驗者強制把模擬胃液和亞倫多酸鹽的混合物灌入 食道所造成的。因此，系爭專利說明書上開內容充其量 只能證明亞倫多酸鹽會傷害食道黏膜，而未證明亞倫多 酸鹽會引起「胃液逆流」的上胃腸道副作用。
②相對於此，在先前技術文獻「引證3 」之前，即已有針 對亞倫多酸對椎骨骨折之女性發生骨折風險之隨機試驗 研究，並揭示亞倫多酸可能會引發包括「食道炎」、「 胃液逆流」等多種上胃腸道症狀，是以所屬技術領域具 有通常知識者均已知悉亞倫多酸可能會引起包括胃液逆 流、食道炎、食道潰瘍等上胃腸道不適症狀。
⑵此外，先前技術文獻參證8、9、10亦指出高劑量並不會產 生高副作用，是系爭專利說明書聲稱「因為增加雙膦酸鹽 劑量預期會增加對胃腸產生的副作用」，以及原告據此聲 稱系爭專利產生不可預期之功效云云，均非事實。原告亦 深知上情，並在系爭專利申請之前即已做出給藥指示之調 整，以克服「腸胃道副作用」，由於美國聯邦巡迴上訴法 院於系爭專利對應案前揭判決中已指出「地方法院在審閱 DeGron於1996年10月發表在新英格蘭醫學期刊的文章後， 明確地認為這份文獻已教示亞倫多酸相關的併發症是因『 藥物與食道接觸時間延長』所引起。…面對這個問題，默 沙東修正了給藥指示，並於1996年3 月的一封『親愛的醫 生』信件中將說明資料寄給開業醫生。在默沙東寄出此信 後，即使在1996年10月後被開以Forsamax處方的病人數目 倍增，但胃腸道不適的報告卻降至幾乎為零」，其中前述 藥物Forsamax係被原告所生產「主成分為亞倫多酸」之藥 物。準此，原告為因應胃腸道問題，於西元1996年3 月修 正了給藥指示，寄給開業醫師，之後這類胃腸道問題就未 再發生，換言之，「對於確認會遭遇上胃腸病症易感受性 的病人在治療上特別有利」顯非系爭專利之技術特徵。 ⒊依系爭專利說明書第10頁第14至18行所載「改善病人的接受 度及配合度」之目的，亦已為引證2第23頁左欄倒數第9行至 中欄第13行、第23頁中欄第39至43行等記載所揭示。可知， 引證2 確實已經提出以較高劑量每週投予1 次的方式來避免 給藥問題，以改善病人的配合度，增加治療效率，是引證2 顯已完整揭露系爭專利之目的。
⒋系爭專利並非選擇發明：
⑴系爭專利與先前技術所揭示之亞倫多酸劑量差異甚微，已 如前述，是系爭專利並「非」從先前技術所揭示的較大範 圍中有目的地選擇較小範圍，是系爭專利自非原告所稱之 選擇發明，至為明確。
⑵再者，系爭專利並未產生較先前技術更為顯著或無法預期 的功效，亦如前述，是系爭專利自非選擇發明。 ⑶尤其，系爭專利之劑量數值亦不具「臨界性」意義： ①按「當選擇發明與先前技術產生同一性質之功效，且所
限定之數值具備『臨界性（critical character）』的 意義，即具有更為顯著的同一性質功效，應認定該發明 非能輕易完成」，此有審定時審查基準第2-3-28頁第3. 5.6 節可稽。
②系爭專利申請專利範圍第1 項所載之醫藥組合物，係用 於治療「骨質疏鬆症」，其治療用途顯然與引證案及相 關先前技術屬同一性質功效，因此其界定之數值必須具 有如審查基準所述之「臨界性（critical character） 」的意義。
③惟系爭專利說明書中僅有35毫克與70毫克兩組數據，不 足以證明何以70毫克具有臨界性意義，且原告亦不否認 「70毫克」之意義並非在於可以達到更好的療效，顯然 不屬於基準所述「具有更為顯著的同一性質功效」之臨 界性意義，因就治療骨質疏鬆症之效果觀之，並無任何 顯著之改變。
④綜上，系爭專利所揭示之劑量與先前技術差異甚微，且 未產生較先前技術更為顯著或無法預期的功效，亦不具 有臨界性意義，因此，當然不符合「選擇發明」之定義 。
㈣系爭專利業已於另案民事訴訟中遭本院認定有無效或得撤銷 之原因：
⒈原告曾於99年間，對臺灣諾華股份有限公司提出了民事侵權 訴訟，並經本院以99年度民專訴字第149 號受理在案。經本 院審理後，即基於下列組合認定系爭專利之原申請專利範圍 第18、22及36項（即更正後之申請專利範圍第1 項）不具進 步性：
⑴該案之被證7 、被證10及被證11號即本件「引證2 」、「 引證3 」及「參證6 號」。
⑵該案之被證7 號、被證10號、被證11號、被證12號即本件 「引證2 」、「引證3 」、「參證6 號」及「參證9 號」 。
⒉原告對本院99年度民專訴字第149 號民事判決不服，並提出 上訴，並於上訴時更正系爭專利，惟本院100 年度民專上字 第21號民事判決仍基於下列組合認定更正後之系爭專利申請 專利範圍第1 項不具進步性：
⑴被證7 號與通常知識（包括被證36至38號）之結合即本件 引證2 及參證8 至10號。
⑵被證6 號、被證7 號與通常知識（包括被證36至38號）之 結合即本件引證1 、引證2 及參證8 至10號。 ㈤此外，系爭專利之外國對應案日本對應案JP0000000 、澳洲
對應案AU741818、美國對應案US0000000 亦陸續遭各國撤銷 在案，更可佐證系爭專利確實應予以撤銷。
六、本件之爭點即審理範圍：
參加人原以舉發引證1 至3 分別或組合，主張系爭專利申請 專利範圍第1 至4 項不具新穎性或進步性，惟被告審定理由 僅認定舉發引證1 、2 之組合可證明系爭專利申請專利範圍 第1 至4 項不具進步性，原告提起本件行政訴訟僅針對被告 所為引證1 及引證2 之組合可證明系爭專利申請專利範圍第 1 至4 項不具進步性之理由表示不服，故參加人於本件主張 引證1 可證明系爭專利申請專利範圍第1 至4 項不具新穎性 及引證1 與引證3 之組合可證明系爭專利申請專利範圍第1 至4 項不具進步性等語，因非原告之爭執所在，故本件不予 審究。是以，本件之爭點在於：引證1 及引證2 之組合是否 可證明系爭專利申請專利範圍第1 至4 項不具進步性？七、本院得心證之理由：
㈠按系爭專利申請日為87年10月13日，於94年1 月21日審定公 告准予專利，故系爭專利有無撤銷之原因，應以核准審定時 所適用之92年2 月6 日修正公布、93年7 月1 日施行之專利 法規定為斷。次按凡利用自然法則之技術思想之創作，而可 供產業上利用者，固得依審定時專利法第21條暨第22條第1 項前段之規定申請取得發明專利。惟其發明「雖無第1 項所 列情事，但為其所屬技術領域中具有通常知識者依申請前之 先前技術所能輕易完成時」，仍不得依法申請取得發明專利 ，復為同法第22條第4 項所明定。
㈡系爭專利技術分析：
⒈系爭專利指出已知雙膦酸鹽是抑制破骨細胞進行骨質吸除作 用（bone resorption ）的選擇性抑制劑，此類化合物是治 療或預防與異常的骨質吸除作用相關的，引起各種一般的或 局部的骨骼病症的重要治療性試劑。先前技術並已揭示已存 在許多前臨床的及臨床的數據，說明強效的雙膦酸鹽化合物 （bisphosphonates ）亞倫多酸鹽（alendronate ）( 見系 爭專利說明書第5 頁最後1 行至第6 頁第7 行) 。又與骨質 吸除作用有關之病症包括骨質疏鬆症(osteoporosis)、潘吉 得氏(Paget) 疾病、固邊彌補的骨骼損失或骨質溶解及惡性 之高血鈣症( 見系爭專利說明書第5 頁第15至18行) 。系爭 專利說明書提到先前技術已揭示雙膦酸鹽於胃腸的路徑被吸 收的效率不佳，並提到口服雙膦酸鹽治療與胃腸的副作用相 關，尤其是關於食道方面的副作用，又提到「此類效應與雙 膦酸鹽對食道潛在性的刺激有關，…」。系爭專利說明書並 提到目前口服雙膦酸鹽進行治療一般分成兩種方式：⑴每日
連續治療及⑵循環治療的流程及休息週期的治療。每日連續 治療流程包括用相對低劑量之雙膦酸鹽化合物進行慢性的治 療，目的是在治療期間傳送適當的累積治療性的劑量。但是 每日連續投藥潛在性的缺點是重覆、持續及刺激引胃腸，引 起胃腸產生副作用。同時因為雙膦酸鹽必須於空胃服用，接 著禁食及維持現狀至少30分鐘，所以許多病人對於每日連續 投藥相當困擾( 見系爭專利說明書第8 頁第9 至16行) 。至 於循環的流程與連續投藥相比之下，降低治療性的抗吸除作 用之功效。此外，此類循環的流程無法排除或減輕胃腸的副 作用，因為此流程使用多重日常投藥週期。
⒉系爭專利為解決上述之問題，發現相對高單位劑量的雙膦酸 鹽進行每日或循環的投藥流程治療能減輕對胃腸產生的副作 用，連續流程之投藥間隔選自：每週1次的投藥、每週2次的 投藥、兩週1次的投藥及每個月2次的投藥。換句話說，相對 高單位劑量的雙膦酸鹽及相對低的投藥頻率進行治療與相對 低單位劑量的雙膦酸鹽及相對高的投藥頻率比較之下降低對 胃腸的副作用，尤其是對食道的副作用。雙膦酸鹽化合物有 多種，系爭專利之實施例所使用之化合物及申請專利範圍所 界定者，均為亞倫多酸鹽。
⒊系爭專利申請專利範圍分析：
系爭專利原核准公告之申請專利範圍共有36項，原告於98年 12月8日向被告提出申請專利範圍更正本，經被告審查認定 係符合專利法第64條第1項第1款及第2項之規定，應准予更 正，且敘明於原處分理由㈠，並於2011年7月1日於專利公報 第38卷19期公告。系爭專利更正後申請專利範圍共計4項， 其中申請專利範圍第1項為獨立項，申請專利範圍第2至4項 為直接或間接依附於申請專利範圍第1項之附屬項。其內容 如下：
第1項：一種用於治療骨質疏鬆症之醫藥組合物，其包含以 亞倫多酸活性成份重量計，70毫克之選自由亞倫多 酸、其醫藥上可接受鹽類或酯類及上述之混合物所 構成群組之雙膦酸化物，其中該組合物係呈每週1次 的單位劑量錠劑。
第2項：根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該醫藥 上可接受鹽類係選自由鈉、鉀、鈣、鎂及銨鹽所構 成群組。
第3項：根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該醫藥 上可接受鹽類係鈉鹽。
第4項：根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該醫藥 上可接受鹽類係亞倫多酸單鈉鹽三水合物。
㈢舉發證據技術分析：
⒈引證1為西元1995年11月16日公開之WO第95/30421號「某些 甲烷雙膦酸衍生物做為預防假體鬆動及假體遷移之用途」專 利案，其公告日早於系爭專利申請日（87年10月13日），可 為系爭專利相關之先前技術。引證1揭示甲烷雙膦酸衍生物 用於治療假體鬆動及假體遷移之醫藥用途，其說明書第1頁 最後一段揭示甲烷雙膦酸衍生物，特別是雙膦酸化合物（= 雙膦酸鹽類）已於臨床上用來抑制多種疾病之過量骨質吸除 作用，例如腫瘤所引起之骨質溶解、潘吉得氏症及骨質疏鬆 症。
⒉引證2為西元1996年7月公開之「LUNAR NEWS」期刊文章第23 頁影本，其公告日早於系爭專利申請日（87年10月13日）， 可為系爭專利相關之先前技術。引證2揭示雙膦酸鹽係研究 者治療骨質疏鬆症之主要焦點，係藉直接作用於破骨細胞而 抑制骨質吸除作用，並指出亞倫多酸鹽（alendronate）在 許多國家均為雙膦酸鹽之目前領先者。
⒊舉發附件10為西元1996年12月12日公開之WO第96/39149號專 利案，其公開日早於系爭專利申請日（87年10月13日），可 為系爭專利相關之先前技術。舉發附件10主要揭示以無水亞 倫多酸鈉鹽來治療及預防骨質流失，也揭示該無水亞倫多酸 鈉鹽的醫藥劑量型式，係4-胺基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦 酸（4-amino-1-hydroxybutane-1，1-diphosphonic acid） ，單鈉鹽，於醫藥上可接受之賦形劑（excipient）。 ㈣引證1、2（含其補強證據舉發附件10）之組合可證明系爭專 利更正後之申請專利範圍第1至4項不具進步性： ⒈系爭專利更正後之申請專利範圍第1項（原第18項）為「一 種用於治療骨質疏鬆症之醫藥組合物，其包含以亞倫多酸活 性成份重量計，70毫克之選自由亞倫多酸、其醫藥上可接受 鹽類或酯類及上述之混合物所構成群組之雙膦酸化物，其中 該組合物係呈每週1次的單位劑量錠劑。」。所謂亞倫多酸 （alendronic acid）即是4-胺基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦 酸。就該申請專利範圍之「以亞倫多酸活性成份重量計」之 一般文義解釋而言，通常指計算重量之基礎係為亞倫多酸活 性成份，亦即亞倫多酸本身。根據系爭專利說明書第21 頁 第19行至第22頁第2行所述「因為目前命名混亂，所以非經 特別說明，本發明之化合物以酸活性的重量為基礎，用雙膦 酸鹽之特定重量或百分比表示。例如：大約70mg之骨質吸除 作用抑制之雙膦酸鹽係選自：亞倫多酸鹽（alendronate ） 及其醫藥學上可接受的鹽類及其混合物（以亞倫多酸（alen dronic acid）活性重量為基礎指選擇的雙膦酸鹽化合物之
量依據亞倫多酸（alendronic acid ）之重量計算為70mg） 」。由括號內之說明，可瞭解系爭專利所定義之以亞倫多酸 活性重量為基礎，指其選擇之雙膦酸鹽化合物之量係根據亞 倫多酸之重量來計算，即所稱70mg之雙膦酸鹽係指70mg之亞 倫多酸。因此，所述「以亞倫多酸活性成份重量計，70毫克 之選自由亞倫多酸、其醫藥上可接受鹽類或酯類及上述之混 合物所構成群組之雙膦酸化物」係指該雙膦酸化物可為選自 70 mg 之亞倫多酸、含70mg之亞倫多酸之醫藥上可接受之鹽 類或酯類及上述之混合物所構成之群組。
⒉承上，系爭專利申請專利範圍第1項之技術特徵包括：「一 種治療骨質疏鬆症之醫藥組合物」、「亞倫多酸活性成份重 量計70毫克之選自由亞倫多酸、其醫藥上可接受鹽類或酯類 及上述之混合物所構成群組之雙膦酸化物」、「每週1次的 單位劑量」以及「錠劑」。
⒊經查引證1 說明書第1 頁最後1 段揭示甲烷雙膦酸衍生物， 特別是雙膦酸化合物（= 雙膦酸鹽類）已於臨床上用來抑制 多種疾病之過量骨質吸除作用，例如腫瘤所誘發之骨質溶解 、潘吉得氏症及骨質疏鬆症，又引證1 說明書第7 頁第11至 18行揭示「甲烷雙膦酸衍生物服用劑量較佳與傳統上用甲烷 雙膦酸衍生物治療疾病之劑量強度相同，例如潘吉得氏症、 腫瘤誘發之高鈣血症或骨質疏鬆症。換言之，甲烷雙膦酸衍 生物較佳是以有效治療潘吉得氏症、腫瘤誘發之高鈣血症或 骨質疏鬆症的劑量服用，亦即，其較佳是以也可同樣有效抑 制骨質吸除作用的劑量來服用」，因此，引證1 已揭示甲烷 雙膦酸衍生物可有效治療骨質疏鬆症之技術特徵，即已揭示 系爭專利申請專利範圍第1 項「治療骨質疏鬆之醫藥組合物 」之技術特徵。又引證1 第3 頁第14至32行已揭示該發明之 甲烷雙膦酸衍生物係選自所列出之多種化合物或其醫藥上可 接受的鹽類或其任一種水合物，其中第18行更指出4-胺基-1 - 羥基亞丁基-1，1-雙膦酸（亞倫多酸）（4-amino-1-hydr oxybutane-1,1-diphosphonic acid ）（alendronic acid） ，例如亞倫多酸鹽（alendronate ），因此，引證1 已揭示 系爭專利申請專利範圍第1 項之「選自由亞倫多酸、其醫藥 上可接受鹽類或酯類及上述之混合物所構成群組之雙膦酸化 物」之技術特徵。又引證1 第7 頁第6 至8 行說明「上述之 劑量- 可以單一劑量服用（較佳）或是以部分劑量多次服用 - 可以重覆服用，例如每天1 次、每週1 次、每月1 次、每 3 個月1 次、每6 個月1 次或每年1 次」；引證1 第7 頁第 23至24行揭示該發明之醫藥組合物可為單一劑量單位型式（ single dose unit form ），且於第21行至第22行亦揭示「
單一劑量單位型式，例如膠囊、錠劑或糖衣錠，係包含如約 1 毫克至約500 毫克之活性成份」，因此，引證1 已揭示甲 烷雙膦酸衍生物可用來治療骨質疏鬆症，且該衍生物包含與 系爭專利相同之有效成分（亞倫多酸），又所揭示的劑量範 圍（約1mg 至約500mg ）亦涵蓋系爭專利所揭示之亞倫多酸 活性成份70mg之劑量。惟引證1 說明書雖揭示甲烷雙膦酸衍 生物可用於治療骨質疏鬆症，然所揭示之給藥間隔並未特定 （僅泛稱例如每天1 次、每週1 次、每月1 次、每3 個月1 次、每6 個月1 次或每年1 次) ，且所揭示之劑量係為一廣 泛之範圍（約1mg 至約500mg)，因此，系爭專利與引證1 之 差異在於引證1 並未具體揭示或教示每週1 次使用70毫克之 亞倫多酸活性成分用於治療骨質疏鬆症。
⒋然查引證2第23頁左方欄第1段已揭示雙膦酸鹽為研究者治療 骨質疏鬆症之主要焦點，其係藉直接作用於破骨細胞而抑制 骨質吸除作用，並指出亞倫多酸鹽（alendronate ，默克公 司之Forsamax）在許多國家均為雙膦酸鹽之目前領先者，已 取代較低成本之伊替膦酸鹽（etidronate）；其左欄第51行 （即倒數第9 行）至中欄第13行也揭示有些美國醫師不樂意 使用亞倫多酸鹽之原因有三，即⑴亞倫多酸鹽具有副作用（ 例如食道炎esophagitis ）、⑵亞倫多酸鹽有服藥困難之問 題，此乃因亞倫多酸鹽的生體可利用率（bioavailability ）低（0.8%），故需要於空腹配水服用，並於服藥後維持直 立30至60分鐘，少數年老婦人可忍受該療程僅1 至2 週、⑶ 因其價格較高。另引證2 第23頁中欄第36行至43行揭示「口 服雙膦酸鹽的困難，可能會傾向其偶發（episodic）（每週 1 次）或週期式（每個月1 次）的給藥方式。口服亞倫多酸 鹽甚至可能地(potentially) 藉由每週1 次40或80毫克給藥 以避免劑量之諸問題並降低成本」，因此，由引證2 已提到 口服亞倫多酸鹽之種種問題，並教示可能採用每週服用1 次 40或80毫克亞倫多酸鹽之方式以取代每天服用，亦即由引證 2 之內容確可使所屬技術領域中具有通常知識者瞭解到提高 用藥劑量( 每次80毫克) 、縮短用藥頻率( 每週1 次) 有助 於克服用藥問題。由於系爭專利當時已知可每日口服亞倫多 酸鹽來治療骨質疏鬆症，且引證2 更揭示為了避免服用問題 （dosing problems ）及降低費用，可將每日之投予改為每 週1 次給藥40mg或80mg，系爭專利申請專利範圍第1 項每週 1 次口服70mg之特徵，實係為所屬技術領域中具有通常知識 者根據引證2 所揭示之內容及申請前之通常知識經由例行性 之試驗所能輕易嘗試而完成者。再者，不僅引證2 已揭示使 用亞倫多酸具有副作用之問題，系爭專利說明書發明背景第
6 頁第20至21行亦記載「雙膦酸鹽於胃腸的路徑被吸收的效 率不佳…」、第7 頁第5 行記載「若需口服雙膦酸鹽治療時 ，必須服用相對的高劑量以彌補胃腸路徑的低生物效性。為 了抵銷低生物效性，一般建議病人空胃服用雙膦酸鹽並至少 禁食30分鐘。然而許多病人覺得此禁食服藥法並不方便。此 外，口服治療與胃腸的副作用相關，尤其是食道方面的副作 用。參見Fleisch ，Id。此類效應與雙膦酸鹽對食道潛在性 的刺激有關，尤其是胃酸回流的現象使問題更加惡化。」、 第8 頁第13至14行關於發明背景亦描述「目前口服雙膦酸鹽 進行治療一般分成兩種方式：⑴每日連續治療及⑵循環治療 的流程及休息週期的治療。每日連續治療流程包括用相對低 劑量之雙膦酸鹽化合物進行慢性的治療，目的是在治療期間 傳送適當的累積治療性的劑量。但是每日連續投藥潛在性的 缺點是重覆、持續及刺激引胃腸，引起胃腸產生副作用。」 。因此，可得知所屬技術領域中具有通常知識者於系爭專利 申請當時已得知口服雙膦酸鹽會造成對胃腸的副作用，且對 食道有潛在性的刺激，並認知雙膦酸鹽「用藥問題」係與對 食道及胃腸道之重複刺激有關。又引證2 不僅明確指出口服 亞倫多酸鹽亦有胃腸道之副作用，且建議採用每週服用1 次 40或80毫克亞倫多酸鹽之方式以避免用藥問題，則基於系爭
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